[发明专利]N－二羟基烷基取代2－氧代咪唑衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及具有抑制痛敏肽向痛敏肽受体ORL1(阿片受体样1(Opioid receptor like-1受体))结合作用的物质。

抑制痛敏肽向痛敏肽受体结合的化合物作为伴有癌性疼痛、术后疼痛、偏头痛、痛风、慢性关节炎、慢性疼痛、神经痛等疼痛的疾病的镇痛药，以吗啡为代表的麻醉性镇痛药耐药性逆转剂，以吗啡为代表的麻醉性镇痛药引起的依赖或戒断综合症逆转剂，镇痛作用增强剂，减肥药或食欲调节剂，以衰老、脑血管障碍和阿尔茨海默尔病为代表的学习记忆力低下或痴呆症状的改善药或预防药，以多动症和学习障碍为代表的发育期认知机能改善药，精神分裂症治疗药，帕金森病和舞蹈病为代表的退行性神经变性疾病治疗药，抗抑郁药或情感调节药，尿崩症治疗药或预防药，多尿症治疗药或预防药，低血压治疗药等有用。

背景技术

痛敏肽(与orphanin FQ为同一物质)为由具有与阿片肽类似的结构的17个氨基酸单元构成的肽。痛敏肽具有对侵害刺激的反应性的增强活性、食欲增进活性、降低空间学习能力的活性、对经典的阿片激动剂的镇痛作用的拮抗作用、多巴胺释放抑制作用、水利尿作用、血管扩张作用、全身血压降低作用等，一样被认为在脑内介由痛敏肽受体ORL1参与疼痛和食欲的调节或记忆学习等[参考Natrue，377卷，532页(1995)；Society for Neuroscience，22卷，455页(1996)；NeuroReport，8卷，423页(1997年)；Eur.J.Neuroscience，9卷，194页，(1997)；Neuroscience，75卷，1页，(1996)；ibid.，333页(1996)；Life Science，60卷，PL15页(1997)；ibid.，PL141页(1997)；Proceedings for Nationalacademy of sciences，94卷，14858页(1997)]。

另外，对于痛敏肽受体的ORL1表达被抑制的基因敲除小鼠，已知吗啡耐受减弱或记忆学习能力提高[参考Neuroscience Letters，237卷，136页(1997)；Nature，394卷，577页(1998)]。

还有报告指出痛敏肽自身可以改善吗啡停药时出现的戒断症状样的症状，以及非肽性的痛敏肽受体激动剂可以改善吗啡耐受、依赖、戒断综合症样的症状[参考Psychopharmacology，151卷，344-350页(2000)；Journal of Neuroscience，20卷，7640页(2000)]。

另一方面，痛敏肽前体蛋白的缺损小鼠显示出焦虑样作用和对于应激的反应变化[参考Proceedings for National academy of sciences，96卷，10444页(1999)]。

因此，特异性抑制痛敏肽向痛敏肽受体ORL1结合的物质作为伴有癌性疼痛、术后疼痛、偏头痛、痛风、慢性关节炎、慢性疼痛、神经痛等疼痛的疾病的镇痛药，以吗啡为代表的麻醉性镇痛药耐药性逆转剂，以吗啡为代表的麻醉性镇痛药引起的依赖或戒断综合症逆转剂，镇痛作用增强剂，减肥药或食欲调节剂，以衰老、脑血管障碍和阿尔茨海默尔病为代表的学习记忆力低下或痴呆症状的改善药或预防药，以多动症和学习障碍为代表的发育期认知机能改善药，精神分裂症治疗药，帕金森病和舞蹈病为代表的退行性神经变性疾病治疗药，抗抑郁药或情感调节药，尿崩症治疗药或预防药，多尿症治疗药或预防药，低血压治疗药等有用。

国际公报WO98/54168号和J.Med.Chem.1999年，5061-5063页公开了具有抑制痛敏肽向痛敏肽受体ORL1结合作用的化合物，特别公开了式(A)

表示的化合物(以下称为“化合物A”)是优秀的具有选择性抑制痛敏肽向痛敏肽受体ORL1结合作用的化合物。

国际公报WO98/54168号

J.Med.Chem.1999年，5061-5063页

发明内容

作为具有抑制痛敏肽向痛敏肽受体ORL1结合作用的化合物，发明人对于类似化合物A结构的化合物进行了研究，发现具有特定的碳原子数为2或3环式的脂肪族碳环基代替环辛基、且氮原子上具有二羟基烷基取代基的化合物，具有不仅选择性地抑制痛敏肽向痛敏肽受体ORL1的结合、且在生物体内的代谢特性优异这一平衡性优良的活性，成为应用于人时特别优异的化合物，基于该发现完成了本发明。

即，本发明提供(1)式(I)表示的2-氧代咪唑衍生物或其可药用盐，