[发明专利]在糖尿病治疗中用作GLK激活剂的杂芳基苯甲酰胺衍生物

说明书

本发明涉及一组苯甲酰基氨基杂环化合物，其有用于治疗或预防由葡糖激酶(GLK或GK)所介导的疾病或医学病症，导致胰岛素分泌的葡萄糖阈值的降低。此外，预计这些化合物可通过增加肝葡萄糖摄取而降低血糖。这样的化合物可具有治疗2型糖尿病和肥胖的实用性。本发明也涉及包含所述化合物的药物组合物，并涉及应用所述化合物治疗GLK所介导的疾病的方法。

在胰β-细胞和肝实质细胞中，主要的细胞质膜葡萄糖转运体为GLUT2。在生理葡萄糖浓度下，GLUT2转运葡萄糖穿过细胞膜的速率不是这些细胞中葡萄糖摄取总速率的限制性速率。葡萄糖摄取速率受葡萄糖激酶(GLK)[1]催化葡萄糖磷酸化为葡萄糖-6-磷酸(G-6-P)的速率所限制。GLK对葡萄糖具有高的(6-10mM)Km，并且不受G-6-P的生理浓度[1]抑制。GLK表达限于少数的组织和细胞类型，最值得注意的为胰β-细胞和肝细胞(liver cell)(肝细胞(hepatocyte))[1]。在这些细胞中GLK活性是葡萄糖利用的限制性速率，从而调节诱导胰岛素分泌和肝糖元合成的葡萄糖的范围。这些过程在保持整个体内葡萄糖动态平衡中很关键，并且在糖尿病中两者都异常[2]。

在一种糖尿病亚型中，即2型青春晚期糖尿病(MODY-2)，该糖尿病是由功能突变的GLK缺失造成的[3，4]。MODY-2患者的高血糖症是由胰脏和肝脏两者中葡萄糖利用缺陷引起的[5]。MODY-2患者胰脏中葡萄糖利用缺陷导致由葡萄糖刺激胰岛素分泌的阈值升高。相反，GLK罕见的激活突变降低该阈值，从而导致家族性高胰岛素症[6，6a，7]。除在MODY-2糖尿病患者中观察到GLK活性降低外，在2型糖尿病患者中肝葡萄糖激酶的活性也降低[8]。重要的是，在该疾病的饮食和遗传两种模型中，GLK的总体或肝选择性过表达防止或逆转了糖尿病显型的发展[9-12]。此外，用果糖对2型糖尿病的急性治疗通过刺激肝葡萄糖利用而提高了葡萄糖耐量[13]。据认为，该结果是通过下述机制，由果糖诱导肝细胞中胞质GLK活性增加而介导的[13]。

肝GLK活性通过与GLK调节蛋白质(GLKRP)的缔合而抑制。GLK/GLKRP复合物通过果糖-6磷酸(F6P)与GLKRP的结合而稳定，并通过果糖-1-磷酸(FlP)使该糖磷酸化的置换而不稳定。通过果糖激酶介导的膳食果糖磷酸化，产生FlP。随后，以营养依赖型方式调节GLK/GLKRP复合物整体性和肝GLK活性，在所述方式中，F6P在吸收后状态中占优势，而F1P在食后状态中占优势。与肝细胞相反，胰β-细胞在GLKRP缺失下表达GLK。因此，β-细胞GLK活性广泛地受到其底物葡萄糖的可利用性的调节。小分子可直接或通过使GLK/GLKRP复合物不稳定而激活GLK。预计化合物的前者类型能刺激肝脏和胰脏中的葡萄糖利用，而后者预计能选择性作用于肝脏。然而，具有两种特性的化合物预计能有效治疗2型糖尿病，因为该疾病的特征为两种组织中葡萄糖利用的缺陷。

GLK、GLKRP和K_ATP通道在下丘脑神经元中表达，下丘脑为大脑调节能量平衡和控制食物摄取的重要区域[14-18]。这些神经元已显示可表达增进食欲和厌食的神经肽[15，19，20]，且假定为下丘脑中的葡萄糖-感觉神经元，其可随周围葡萄糖浓度的变化而被抑制或刺激[17，19，21，22]。这些神经元感觉葡萄糖水平变化的能力在肥胖的多种遗传和实验诱导的模型中是有缺陷的[23-28]。葡萄糖类似物的脑室内(icv)灌注(葡萄糖激酶的竞争性抑制剂)刺激瘦大鼠的食物摄取[29，30]。相反，葡萄糖的icv灌注抑制摄食[31]。因此，GLK的小分子激活剂可通过对GLK的中枢效应而降低食物摄取和体重增加。因此，除糖尿病之外，GLK激活剂还可治疗地用于治疗进食障碍，包括肥胖。对于2型糖尿病的治疗中，对作用于肝脏和/或胰脏的同样化合物在使葡萄糖动态平衡正常化的效应中，下丘脑效应起累加或协同的作用。因此，GLK/GLKRP系统可被描述为潜在的“肥胖糖尿病(Diabesity)”靶(于糖尿病和肥胖症两种中有益的)。

GLK还在特异性肠内分泌细胞中表达，据认为其可分别控制肠促胰岛素肽GIP(葡萄糖依赖性促胰岛素多肽)和GLP-1(高血糖素样肽-1)从肠K-细胞和L-细胞的葡萄糖敏感性分泌(32，33，34)。因此，作为刺激GIP和GLP-1从这些肠内分泌细胞分泌的结果，GLK的小分子激活剂对胰岛素分泌、b-细胞功能和存活率以及体重具有另外的有益效果。