[发明专利]含有精油的芬太尼制剂

说明书

技术领域

本发明涉及含有精油的芬太尼新制剂。

背景技术

芬太尼是镇痛剂。当舌下施用时，该药物尤其有效。

WO2004/080382(其内容通过参考并入本文)公开了可喷雾的组合物，所述组合物包含通常与水、极性溶剂、柠檬酸盐缓冲剂和薄荷醇一起的芬太尼(例如作为游离碱)。所给出的薄荷醇的量是0.25％至7.5％。

发明内容

现已发现，芬太尼制剂中薄荷醇的含量比之前所认为的更重要。如果该量太高，尤其是如果其大于0.5％，则可能在放大时形成晶体。

根据本发明，改进了WO2004/080382中所述类型的制剂，其中其所含有的薄荷醇(或相似的精油)的量小于0.25％。这样的制剂具有良好的长期化学和物理稳定性。

优选实施方案的描述

本发明的制剂优选作为喷雾剂舌下施用。当施用于敏感的舌下粘膜时，其耐受良好，并且所述施用导致芬太尼的治疗作用的快速起效。

本发明的制剂优选不含有任何抛射剂。具体而言，通过基于水，其避免了有关使用压缩氢氟烃抛射剂的问题。所述制剂优选地部分地被加压并且不含有抛射剂比如挥发性含氯氟烃(例如抛射剂12)、挥发性氢氟烷(例如1，1，1，2-四氟乙烷和1，1，1，2，3，3，3-七氟正丙烷)、挥发性烷烃类(例如丙烷、丁烷)和其它在环境温度和压力下具有明显蒸汽压的物质。

在本发明的一个实施方案中，所述制剂是溶液，而不是混悬液。同时尽管可以将混悬液进行喷雾，大多数混悬液发生沉降这一事实意味着包含在分配剂量中的活性剂的量可能是可变的。虽然在喷雾之前通过摇动组合物可一定程度上降低混悬液的沉降作用，但是一些混悬液可很快沉降，使得仍然可能存在剂量之间的活性剂含量的变化。

可以与极性有机溶剂一起，以水溶性生理可接受的盐的形式施用芬太尼。合适的盐的实例包括盐酸盐、氯化物、硫酸盐、酒石酸盐和柠檬酸盐。优选地，以游离碱施用芬太尼。

优选地，制剂中所用的芬太尼(在本文其将被理解为包含其生理上可接受的盐)的浓度为0.1至10mg/ml，优选0.5至4.4mg/ml(其中重量表示为芬太尼游离碱的重量)。

可用于提高芬太尼在水中溶解性的极性有机溶剂的实例包括低级醇(例如C_2-4醇)比如乙醇、低级多元醇(例如C_2-4多元醇)比如甘油和丙二醇、以及聚乙二醇比如PEG200和PEG400。

可使用上述物质的混合物。优选的极性有机溶剂是乙醇。

在本发明的另一个实施方案中，所述制剂不含有乙醇。实际上，所述制剂可基本上不含有任何醇，或完全不含有醇。当所述组合物不含有醇时，所用的载体优选是多元醇。优选的多元醇包括丙二醇和甘油。

一般而言，施用最小量的充分溶解芬太尼所需(或适度地超过所需量)的极性有机溶剂将是理想的，使得芬太尼在可能的使用或暴露条件下保持在溶液中。极性有机溶剂的浓度优选为6至50％，更优选20至45％，尤其是35至42％。

优选地，水符合USP(美国药典)或EP(欧洲药典)的“纯化水”标准。

可通过引入一种或多种另外的制剂组分而改善所述制剂的性质。

一种这样的另外成分是缓冲剂。所述缓冲剂优选地适于将所述制剂的pH稳定在pH7.4至8.5，优选地在pH8.0至8.5，更优选地在8.1至8.3，或大约8.2。在较高的pH值下，相对于较低的pH值(例如接近pH6)，可提高所述制剂的生物利用度。示例性的缓冲剂体系包括醋酸钠/醋酸、醋酸铵/依地酸二钠(disodium edetate)、硼酸/氢氧化钠、正磷酸/氢氧化钠、碳酸氢钠/碳酸钠、正磷酸氢二钠/柠檬酸(摘自英国药典)。优选使用柠檬酸盐缓冲剂，例如含有柠檬酸、柠檬酸钠和氢氧化钠的缓冲剂。

本发明制剂的含水组分(水或更优选含水缓冲剂)的浓度优选为50至94％，更优选55至80％，尤其是58至65％。

在所述制剂中包含一种或多种下述成分可能是理想的。

1)甜味剂、调味剂或掩味剂(以提高患者的可接受性)，例如香草、凤梨提取物、糖精和糖精钠。

2)保湿剂(以提高患者的舒适度并克服乙醇和其它极性有机溶剂的变干燥倾向)，例如凤梨提取物、羊毛脂、聚丙二醇和聚乙二醇。

3)粘膜粘附剂(为了增加在粘膜上的保留时间)，例如羧基乙烯基聚合物、壳聚糖、聚丙烯酸、明胶和聚乙烯吡咯烷酮。

4)防腐剂(以提高对微生物污染的长期抵抗性)，例如乙醇、偏亚硫酸氢钠、苯扎氯铵和Nipas。