[发明专利]制备4－联苯基氮杂环丁烷－2－酮化合物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及4-联苯基氮杂环丁酮衍生物的制备方法。

背景技术

已经证实(1S)-1，5-去水-1-(4′-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟基联苯-4-基)-D-葡糖醇(ADG)是胆固醇吸收抑制剂。(参见共同未决的美国申请10/986,570，其在此引入作为参考。)

ADG是氮杂环丁酮胆固醇吸收抑制剂家族的成员。1，4-二苯基氮杂环丁烷-2-酮和它们治疗脂类代谢疾病的应用描述在第6,498,156号美国专利和PCT申请WO02/50027中，它们在此引入作为参考。最熟知的1，4-二苯基氮杂环丁烷-2-酮降胆固醇药的成员是依泽替米贝，其作为ZETIA^TM进行销售。

例如，第5,631,365、6,093,812、5,306,817和6,627,757号美国专利公开并要求保护与依泽替米贝相关的氮杂环丁酮衍生物的制备方法。

本发明涉及ADG和类似的糖类取代的4-(联苯基)氮杂环丁烷-2-酮的制备方法。

发明内容

本发明涉及制备式Ia的ADG相关化合物的方法

其中

R¹和R²选自H、卤素、-OH和甲氧基；

ProtA’-O-是苯酚保护基，选自氧基甲基醚、叔烷基醚、苄基醚和甲硅烷基醚；

ProtB-O-是HO-或者苄基醇保护基，选自氧基甲基醚、四氢吡喃基或者四氢呋喃基醚、甲氧基环己基醚、甲氧基苄基醚、甲硅烷基醚和酯；和

R⁵为糖或者受保护的糖。

在第一方法方面，本发明涉及以下方法，包括使式IIb化合物

其中X选自碘、溴、氯、甲苯磺酰基、甲磺酰基和三氟甲磺酰基，

与式III化合物反应

其中R¹⁰和R¹¹独立地选自H和(C₁-C₆)烷基，或者R¹⁰和R¹¹合起来形成5-6元环。

相反地，可以使式IIa化合物

与式XX化合物反应

在第二方法方面中，本发明涉及制备结构式II化合物的方法

其中ProtA’-O-是选自氧基甲基醚、烯丙基醚、叔烷基醚、苄基醚和甲硅烷基醚的苯酚保护基。

该方法包括环化式IVa化合物

其中R⁶为苯基或者苄基，而ProtB’-O-为选自氧基甲基醚、四氢吡喃基或者四氢呋喃基醚、甲氧基环己基醚、甲氧基苄基醚、甲硅烷基醚和酯的苄基醇保护基。

在第三方法方面中，本发明涉及制备结构式IVi化合物的方法

其中Q为手性辅助基团。所述手性辅助基团选自三苯基乙二醇和具有至少一个手性中心的环状及支链含氮基团的单一对映异构体。该方法包括使式V化合物

与式VI化合物反应

在第四方法方面中，本发明涉及制备式VI的亚胺的方法

该方法包括：

(1)使式的苯酚与甲醛源反应，随后

(2)通过与式的苯胺反应形成席夫碱，随后

(3)用ProtA进行保护。

在另一方法方面中，本发明涉及制备式XII化合物的方法

包括：

(1)下式的受保护糖内酯

其中ProtD^1a、ProtD^1b、ProtD^1c和ProtD^1d为三烷基甲硅烷基，

用式的格氏试剂进行处理，其中X’为溴或者Cl，

随后用甲醇和酸进行处理，从而提供式XIII化合物：

(2)在铂催化剂存在下，在碱和乙酰基咪唑存在下，用选自乙酸酐、乙酰氯和五氟苯基乙酸酯的过量乙酰化试剂处理XIII，从而提供XIV：

(3)用硅烷和路易斯酸还原XIV，从而提供XV：

和

(4)使XV与联硼酸频那醇酯在钯催化剂存在下反应，从而形成XII；

合并起来，本发明的方法提供了制备ADG的总体方法：