[发明专利]制备缬沙坦的方法

说明书

                    相关专利申请的交叉参考

本申请要求美国临时专利申请60/697,016(2005年7月5日递交)和60/739,214(2005年11月22日递交)的优先权，在此以引用的方式将其并入文本中。

                    技术领域

本发明涉及一种制备缬沙坦(Valsartan)及其前体的方法。

                    技术背景

缬沙坦，也称作(S)-N-(1-羧基-2-甲基丙基-1-)-N-戊酰基-N-[2′-(1H-四氮唑-5-)联苯基-4-甲基]胺，具有下述结构：

分子式            C₂₄H₂₉N₅O₃

分子质量          435.52

精确质量          435.227040

组成              C 66.19％ H 6.71％ N 16.08％ O 11.02％

熔融范围          105-110℃

并作为无酸的形式以商品名DI OVAN销售。DIOVAN作为口服药片来使用，剂量为40mg、80mg、160mg和320mg缬沙坦。

缬沙坦和/或其中间体在各种各样的参考资料中都有披露，包括：美国专利5,399,578、5,965,592、5,260,325、6,271,375，WO 02/006253、WO 01/082858、WO 99/67231、WO 97/30036，Peter等人，Bioorgan.&Med.Chem.Let.，4(1)29-34(1994)，Th.Moenius等人，J.Labelled Cpd.Radiopharm.，43(13)1245-1252(2000)以及Qingzhong Jia等人，中国医药工业杂志，32(9)385-387(2001)。

缬沙坦是一种作用于AT1受体子型的口服活性特效血管紧缩素II拮抗剂。缬沙坦被用于治疗高血压。美国专利6,395,728涉及采用缬沙坦来治疗与高血压有关的糖尿病。美国专利6,465,502和6,485,745涉及采用缬沙坦来治疗肺癌。美国专利6,294,197涉及缬沙坦的固体口服剂量形式。

可以通过固态合成来制备缬沙坦甲基酯，如J.D.Revell和A.Ganesan，在J.Chem.Soc，Client.Commun.，2004，(17)，1916-1917中所公开的，可用下面的图解来描述：

上述合成的关键步骤是联苯基部分的制备，在最后一步脱除固态连接剂的同时得到该部分。固态以及同样需要制备的连接剂影响着该方法的成本，因此该方法既不经济也不有效，不适合工业规模的生产。

因此，本领域需要一种改进的合成方法来制备缬沙坦和缬沙坦的前体。

                发明的主要内容

在一个具体的实施方案中，本发明提供了一种新颖的式I化合物：

该化合物可用作制备缬沙坦的中间体。

优选地，R是一个任选取代的C₁至C₇直链或支链烷基基团，或是一个任选取代的C₆至C₇芳基基团(例如苯基)。

在另一具体的实施方案中，本发明提供了一种制备式I化合物的方法，包括步骤：

(a)将缬氨酸的C₁-C₇直链、支链或芳基，任选取代的，烷基或苯基酯和式Ib化合物

与一种质子惰性有机溶剂在第一种碱的存在下混合得到一种混合物；

(b)将所得反应混合物保持在约室温至约160℃的温度下；

(c)回收式Ia中间体；

(d)将回收的式Ia中间体与一种质子惰性有机溶剂、第二种碱和戊酰基卤化物混合得到一种混合物；

(e)将步骤(d)所得的混合物保持在大约0-70℃的温度下；

(f)回收式I化合物。

在另一具体的实施方案中，本发明提供了一种制备式III化合物

的方法，包括步骤：