[发明专利]用于癌症风险评估的膜联蛋白

说明书

本发明涉及对癌症，特别是泌尿生殖道和/或肠道癌症的治疗和/或诊断。

癌症是西方社会人类死亡最主要的原因，其通常与其诊断困难相关。

例如，前列腺癌是男性癌症死亡的最主要原因，但是其是难于诊断的异质性(heterogeneous)疾病。预测个体肿瘤的发展过程几乎是不可能的。目前，诊断用的前列腺癌标志物基本都基于前列腺癌特异性抗原(PSA)的不同亚型(isoform)，总体而言，在假阴性和假阳性方面都不令人满意(1-4)。近来，已提出了来自体液或前列腺组织的多种替代性分子标志物(5-11)。至少三个不同的前列腺癌亚类已被鉴定出来，它们似乎与肿瘤级别、复发率和转移相关(12)。仅仅是脂肪酸合酶单独就对前列腺癌定义了截然不同的分子标记(13)。然而，人们仍急切需要更精细、更可靠的治疗和诊断参数，用于根据病程发展风险来表征患者，以开发出新的合适的多模式(multimodel)治疗策略，用于改善个体癌症控制(14-16)。

有鉴于此，在第一个方面，已通过使用至少一种膜联蛋白(annexin)(优选地，膜联蛋白A3)来治疗癌症(特别是泌尿生殖道和/或肠道癌症，优选前列腺癌)，解决了本发明所提出的问题。

此外，本发明包括至少一种膜联蛋白(优选地，膜联蛋白A3)用于制备治疗癌症(特别是泌尿生殖道和/或肠道癌症，优选前列腺癌)的药物的用途。在优选的实施方式中，癌症治疗通过提高至少一种膜联蛋白的体内丰度来进行，特别是通过提高至少一种细胞外膜联蛋白的体内丰度来进行。

有鉴于此，在另一方面，通过下述方法解决了本发明提出的问题，所述方法用于诊断癌症，特别是泌尿生殖道和/或肠道癌症，和/或用于区分癌性和非癌性组织，所述方法包括以下单独步骤：

-测定至少一种膜联蛋白的细胞内丰度，和/或

-测定至少一种膜联蛋白的细胞外丰度，

特别是使用尿样或其组分来进行。

在优选的实施方式中，本发明的方法包括以下单独步骤：

-测定至少一种膜联蛋白的细胞内丰度，和

-测定至少一种膜联蛋白的细胞外丰度，

特别是使用尿样或其组分来进行。

在另一优选的实施方式中，本发明的方法包括以下单独步骤：

-测定至少一种膜联蛋白的细胞内丰度，和

-测定至少一种所述膜联蛋白的细胞外丰度，

特别是使用尿样或其组分来进行。

测定至少一种膜联蛋白的细胞内和细胞外丰度之后，可以确定细胞外丰度相对细胞内丰度的比例或者反过来的比例。优选地，确定细胞外丰度相对细胞内丰度的比例。获得的比例是针对癌症和/或用于区分癌性和非癌性组织的有利诊断参数。

根据本发明，术语“细胞外”应当被理解为包括细胞质膜的外表面在内的细胞外空间。

根据本发明，术语“非癌性组织”包括健康组织和发病组织，特别是良性前列腺增生、慢性前列腺炎、Crohn病、溃疡性结肠炎、易发炎组织和纤维化，特别是次级纤维化。

根据本发明，术语“丰度”应当被理解为蛋白质分别的细胞内和/或细胞外水平和浓度。

根据本发明，术语“膜联蛋白”和“蛋白”通常包含其亚型、突变体、截短版本和翻译后修饰形式。翻译后修饰形式尤其可以包括可通过蛋白水解加工获得的蛋白质性(proteinaceous)形式。

根据本发明，术语“治疗(treatment)”等同于“治疗法(therapy)”，由此包括治疗与癌症相关的问题。

在优选实施方式的情况下，膜联蛋白至少是由膜联蛋白A1、膜联蛋白A2、膜联蛋白A3、膜联蛋白A4、膜联蛋白A5、膜联蛋白A6、膜联蛋白A7、膜联蛋白A8和膜联蛋白A10构成的组的成员，并且其中，优选地，将至少一种膜联蛋白的丰度与至少一种其它蛋白的丰度一起测定。关于所述其它蛋白，参考下文中的描述。

在另一实施方式中，将至少一种膜联蛋白的丰度与小分子或核酸标志物的丰度一起测定。

膜联蛋白是钙结合蛋白，其被认为能影响多种细胞内和细胞外功能，包括膜运输、淋巴细胞迁移、细胞能动性、钙流动和信号转导。它们高度丰富，带负电荷的膜脂的钙依赖型体积掩饰(bulk masking)可能对膜联蛋白的功能来说是重要的(17)。