[发明专利]制备来曲唑的改进方法

权利要求书

1.制备4-[1-(1，2，4-三唑基)甲基]苄腈(中间体III)的方法

所述方法包括将4-(卤代甲基)苄腈与1H-1，2，4-三唑的盐和选自二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮及其混合物的溶剂合并，从而形成中间体III。

2.权利要求1的方法，其中所述4-(卤代甲基)苄腈是4-(氯甲基)苄腈、4-(溴甲基)苄腈或4-(碘甲基)苄腈。

3.权利要求2的方法，其中所述4-(卤代甲基)苄腈是4-(溴甲基)苄腈。

4.前述权利要求任一项的方法，其中所述1H-1，2，4-三唑的盐是碱金属或碱土金属盐。

5.权利要求4的方法，其中所述1H-1，2，4-三唑的盐是1，2，4-三唑基钠或1，2，4-三唑基钾。

6.前述权利要求任一项的方法，其中所述溶剂是二甲基乙酰胺。

7.权利要求1-5任一项的方法，其中所述溶剂是N-甲基-2-吡咯烷酮。

8.权利要求1-7任一项的方法，其中中间体III是在低于约30℃温度下制得的。

9.权利要求8的方法，其中所述温度为约-20℃-约0℃。

10.前述权利要求任一项的方法，其中所述方法还包括在两相系统中从中间体III中萃取杂质。

11.权利要求10的方法，其中所述两相系统包括水相与水不混溶相，水不混溶相包括C₅-C₁₂直链、支链或环状饱和烃和芳香烃。

12.权利要求11的方法，其中所述水不混溶相包括至少一种选自甲苯、苯和己烷的烃。

13.权利要求11的方法，其中所述水不混溶相包括甲苯。

14.前述权利要求任一项的方法，其中具有下式的异构体IV：

以小于约10％重量的量获得。

15.制备来曲唑的方法，

所述方法包括将4-[1-(1，2，4-三唑基)甲基]苄腈(中间体III)与4-卤代苄腈，选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、N-甲基-2-吡咯烷酮及其混合物的有机溶剂，和选自二(三甲基甲硅烷基)氨基钠、己基锂、丁基锂、二异丙基氨基锂、醇盐及其混合物的碱合并。

16.权利要求15的方法，其中所述碱是二(三甲基甲硅烷基)氨基钠。

17.权利要求15或16的方法，其中所述4-卤代苄腈选自4-氟苄腈、4-氯苄腈和4-溴苄腈。

18.权利要求17的方法，其中所述4-卤代苄腈是4-氟苄腈。

19.权利要求15-18任一项的方法，其中所述反应是在极性非质子溶剂存在下进行的。

20.权利要求19的方法，其中所述溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、N-甲基-2-吡咯烷酮或其混合物。

21.权利要求20的方法，其中所述溶剂选自二甲基乙酰胺和N-甲基-2-吡咯烷酮，所述溶剂任选与THF或二甲基甲酰胺混合。

22.权利要求15-21任一项的方法，其中将所述碱加到4-[1-(1，2，4-三唑基)甲基]苄腈(中间体III)和4-卤代苄腈的混合物中。

23.权利要求22的方法，其中所述碱是逐滴加入的。

24.权利要求23的方法，其中所述碱以约0.077-约0.0077摩尔/分钟/摩尔中间体III的速度加入。

25.制备来曲唑的方法，所述方法包括：

(a)根据权利要求1-11任一项来制备4-[1-(1，2，4-三唑基)甲基]苄腈(中间体III)，和

(b)将中间体III转化成来曲唑。

26.权利要求25的方法，其中所述方法还包括通过权利要求12-21任一项的方法将中间体III转化成来曲唑。