[发明专利]制备来曲唑的改进方法

说明书

相关申请的交叉参考

本申请要求享受于2005年7月6日提交的美国临时申请序列号60/697,217的优先权，在此将其全部内容引入作为参考。

发明领域

本发明涉及制备来曲唑及其中间体的改进方法。

发明背景

来曲唑，4，4’-(1H-1，2，4-三唑-1-基亚甲基)双苄腈，其具有以下化学结构，

是芳化酶抑制剂，其被用于在抗雌激素治疗后病情发展的绝经后女性中的晚期乳腺癌的一线治疗，并且在美国已经被批准用于完成了五年他莫昔芬治疗的绝经后的女性。如同其它芳化酶抑制剂一样，来曲唑抑制芳化酶在雌激素形成中的作用。

美国专利4,978,672(672专利″)描述了来曲唑的合成：通过将4-(溴甲基)苄腈I-Br

与1H-1，2，4-三唑II反应，

获得4-[1-(1，2，4-三唑基)甲基]苄腈III，

然后将其用柱色谱法纯化，随后通过与4-氟-苄腈V反应将其转化为来曲唑。

按照国际公开WO 2004/076409(″WO′409″)，将′672专利中的化合物III在转化为来曲唑以前用柱色谱法纯化，因为其被4-[1-(1，3，4-三唑基)甲基]苄腈IV污染，

WO′409公开了化合物III被大约20-40％化合物IV污染。WO′409进一步详述，如果在不除去杂质(化合物IV)的情况下将化合物III与化合物V进行反应，那么杂质就被转化为也被称作来曲唑相关化合物A的4，4′-(1H-1，3，4-三唑-1-基亚甲基)二苄腈VI，

其被USP Official Monographs，28，1112-1113(2005)限制为0.3％。化合物III的这种纯化需要使得′672专利的方法冗长且在商业上没有吸引力。

WO′409描述了另外的方法，该方法通过使用氨基取代的三唑来避免形成化合物IV。然而，这种方法需要另外的步骤以除去氨基取代基，其涉及形成危险的重氮基中间体。因此，该方法对于在商业规模上使用同样是不合乎需要的。

美国专利5,352,795公开了，如果按照该专利中公开的方法将化合物III与化合物V进行反应，那么在4-氟苄腈V，4-甲苯基氰，用于制备来曲唑的4-(溴甲基)苄腈原料的一种杂质，和叔丁醇钾之间的竞争性副反应，会导致形成污染来曲唑的大量的“三”杂质VII。

而且，该副反应消耗部分4-氟苄腈V反应物，从而需要过量的所述反应物来完成所述反应物与中间体III的所需缩合。

美国专利5,280,035描述了制备化合物III的方法：将1，2，4-三唑与氢化钠在二甲基甲酰胺中反应，继之在5℃加入4-(溴甲基)苄腈。为了获得所需纯度，必须将化合物III用柱色谱法进行纯化。

美国专利申请公开2005/0209294也描述了制备化合物III的方法：将1，2，4-三唑钠盐与4-(溴甲基)苄腈在二甲基甲酰胺中反应。化合物III是通过结晶分离的，具有高于96％的选择性，因此含有高百分比的化合物IV。在美国专利申请公开2005/0209294的实施例I中，萃取是在没有蒸馏掉二甲基甲酰胺以及加入二氯甲烷和水的情况下进行的。该有机相产生较低效率的两个异构体的分离，这样，沉淀后，比率为96/4。

因此，需要分别在中间体III和来曲唑的合成中最小化或基本上消除形成杂质化合物IV和化合物VII的方法。

发明概述

本发明提供了制备4-[1-(1，2，4-三唑基)甲基]苄腈，式

中间体III的方法，以及通过制备中间体III来形成来曲唑的方法

本发明制备中间体III的方法包括将4-(卤代甲基)苄腈与1H-1，2，4-三唑的盐和选自二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮及其混合物的溶剂合并，从而形成中间体III。

按照本发明，来曲唑可以用这样的方法制备，该方法包括将4-[1-(1，2，4-三唑基)甲基]苄腈(中间体III)与4-卤代苄腈，选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、N-甲基-2-吡咯烷酮及其混合物的有机溶剂和选自二(三甲基甲硅烷基)氨基钠、己基锂、丁基锂、二异丙基氨基锂、醇盐及其混合物的碱合并。