[发明专利]新晶型4－[6－甲氧基－7－（3－哌啶－1－基－丙氧基）喹唑啉－4－基]哌嗪－1－羧酸（4－异丙氧基苯基）－酰胺

说明书

相关申请

本申请要求申请日为2005年7月20日、申请号为60/700926的美国临时申请的优先权。上述申请的全部内容在此通过引证并入本文。

背景技术

化合物4-[6-甲氧基-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)喹唑啉-4-基]哌嗪-1-羧酸(4-异丙氧基苯基)-酰胺(这里所说的“化合物”)是一种可以抑制FLT-3受体酪氨酸激酶(RTK)的新的小分子药物候选成分。患有急性骨髓细胞性白血病(AML)的患者中大约30％的人的FLT-3基因中发生了突变，特别是基因的内部串联重复(ITD)，这可能发生在白血病细胞的生长和存活中。参见Cancer Cell(《肿瘤细胞》)(2002)，1(5)，421-432。

在临床前的研究当中，该化合物选择性的杀灭人类FLT-3/ITD(内部串联重复)-阳性AML(急性骨髓细胞性白血病)肿瘤细胞。此外，由于该化合物作用于与血小板源性生长因子变体(PDGFR)和c-试剂盒(c-KIT)以及FLT-3相关的酪氨酸激酶，因而它可能对于其他恶性血液病或者实体瘤具有更广泛的潜在效用。该化合物当前被用于临床试验中，作为对AML(急性骨髓细胞性白血病)的潜在性治疗。该化合物治疗AML(急性骨髓细胞性白血病)的应用被美国食品药品管理局(FDA)授予快速通道地位。参见www.mlnm.com，在R&D以及Pipeline栏中。

该化合物在Pandey等人于J.Med.Chem.(《药物化学杂志》)(2002)，45，3772-3793发表的文章中有所描述。在报道的合成方法中，该化合物以盐酸盐的形式在真空干燥后被分离。这种方法的缺点之一是形成的盐酸盐不具有理想的稳定性，这主要是由于它的吸湿性。WO 02/36587描述了一种制备该化合物硫酸盐的方法。然而，这种方法得到的是固体形式的混合物。依照WO02/36587对样品进行的X-射线粉末衍射测试表明，存在多于一种的该化合物硫酸盐的固体形式。

多形性指的是一种化学化合物以两种或者多种性质不同的晶体形式存在的能力。化学多形体具有相同的化学结构，但具有不同的性质。可能受多形体影响的主要物理性质包括吸湿性，溶解性，储存稳定性，密度，硬度，流动性以及生物可利用性。

为了选择最好的候选药物进行治疗处理，期望药物候选成分具有最佳的物理性质和化学性质。而且，为了使药物产品在符合食品药品管理的规定下适合应用于人类的治疗，药物的某些物理性质必须是有利的并且可以通过严格的质量控制。

多形体可以通过它们的X-射线粉末衍射式样来定义。用于定义多形体的其他有效的分析技术包括差式扫描量热法(DSC)，和热重分析(TGA)。已经报道了许多已知药物产品的新的固体形式的例子。例如可参见Journal of Pharmaceutical and BiomedicalAnalysis(《药物学和生物医学分析杂志》)，3(4)，303-313页(1985)以及美国专利5945405；6391906；63 76469以及6514953。

可以通过试差法进行药物多形体的研究，该方法包括例如在不同的重结晶条件范围内使药物发生重结晶，然后分析重结晶产物。这种试差法是冗长的和耗时的。或者，可以使用专门被设计用来研究物质的不同物理和/或化学形式的装置，自动进行新的多形体的探索(例如可参见WO01/77690)。

发明内容

已经发现，该化合物的硫酸盐在严格定义的条件下可以发生结晶，生成某种优选的固体晶型。与该化合物的现有形式的性质相比，这些晶体形式是均质的，并且具有优秀的物理性质。

本发明的一种实施方式是涉及4-[6-甲氧基-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)喹唑啉-4-基]哌嗪-1-羧酸(4-异丙氧基苯基)-酰胺的硫酸盐，其中该硫酸盐的至少60％的重量是晶体。更特别的，所述硫酸盐的60％、80％、或者95％的重量是一种单一的晶体形式，是这里描述的可能存在的单一的晶体形式。

在本发明的另外一种实施方式中，公开了一种药物组合物，该药物组合物包括药物可接受载体或者稀释液；以及4-[6-甲氧基-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)喹唑啉-4-基]哌嗪-1-羧酸(4-异丙氧基苯基)-酰胺的硫酸盐。所述硫酸盐的至少60％的重量是晶体。更特别的，所述药物组合物的硫酸盐的60％、80％、或者95％的重量是单一的晶体形式，是这里描述的可能存在的单一晶体形式。