[发明专利]基于质子泵抑制剂的口服药剂

说明书

技术领域

本发明涉及尤其可用于预防和治疗胃肠道紊乱的药剂领域。

本发明涉及一种基于至少一种质子泵抑制剂(PPI)并且允许PPI的改进释放的口服药剂。

按照惯例，本发明公开内容中所用的单数形式缩写“PPI”不加区分地指一种或多种PPI，但兰索拉唑和/或至少一种兰索拉唑代谢物除外。

更具体地，本发明的口服药剂优选地包含多个PPI微囊，在其中每个微囊中PPI被包含在覆盖包衣的微粒中，用于在胃肠道中或在相应的体外条件下改进释放PPI。

本发明还涉及这样服用的PPI微囊。

在本发明的公开内容中，“PPI”活性成分不加区别地代表一种或多种PPI本身和/或一种或多种PPI代谢物和/或一种或多种PPI衍生物和/或这些活性剂的任意混合物。

问题和现有技术

PPI是一类胃酸分泌抑制剂，通过特异性抑制胃壁细胞分泌表面的H，K-ATPase(质子泵)酶体系而发挥作用。PPI是组胺H2受体拮抗剂(阻止胃酸分泌)或抗酸剂的良好替代物，后者在治疗合并或不合并幽门螺杆菌感染的溃疡或其他胃病时并不完全有效，另外还导致诸多副作用。

本发明尤其涉及的PPI是苯并咪唑衍生物。

在本公开内容中，“苯并咪唑衍生物”不加区分地指任何取代或非取代的苯并咪唑PPI本身—兰索拉唑除外、这些苯并咪唑PPI的一种或多种盐、这些苯并咪唑PPI的任何对映体、对映体的一种或多种盐、这些苯并咪唑PPI的任何异构体、任何苯并咪唑衍生物、苯并咪唑PPI的任何游离碱、或这些活性剂的任意混合物。按照惯例，本公开内容中所使用的单数形式的术语“PPI”或“苯并咪唑衍生物”不加区分地指一种或多种PPI。

例如，本发明涉及的活性成分特别是在WO-A-97/25066的第7-11页描述的PPI，这部分引入本公开内容中作为参考。

WO-A-2004/035020给出了苯并咪唑类PPI的通式：第35-48页，式I’。WO-A-2004/035020的这部分也引入本公开内容中作为参考。作为PPI的非限定性实例，可以提到下列产物：艾美拉唑、来明拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑、帕瑞拉唑、雷贝拉唑。还可以提到的实例有替莫拉唑、吡考拉唑、替那拉唑和艾普拉唑。

PPI为亲脂性弱碱，在酸性条件下可快速降解，相反，在中性或碱性pH下则相对稳定。

理想地，以PPI为基础的口服药剂应具备下列特性：

a)在该药剂口服给药后可通过提高胃pH值而迅速减轻患者症状；

b)在该药剂口服给药后，尤其是在夜间，在尽可能久地维持胃pH值升高，例如维持在pH 4.0以上的同时，加速患者的康复；

c)通过每日一次服用该药剂，提高治疗的依从性并增加患者的舒适度。

为此，以PPI为基础的口服药剂首先应足以保护PPI在胃部下游被吸收之前抵抗胃部的酸性环境，其次还能获得尽量持久地维持高于有效治疗浓度的血浆分布，以达到最长的PPI作用持续时间并获得最大的治疗功效。该目的与PPI在血液室中的短暂滞留时间相抵触。例如，奥美拉唑的血浆半衰期为0.5-1小时。为克服这一点，应通过合理调节其在胃肠道上段的生物吸收窗口之前的释放来延长PPI的生物吸收时间。

迄今，大家普遍认同对于诸如苯并咪唑衍生物这类在酸性条件(胃)下不稳定的PPI，应将其装入胃抗性即肠溶性包衣中。然而，这类已知的肠溶剂型在进入肠道后会快速释放PPI，无法保持胃pH值令人满意地升高超过24小时或更久，尤其在夜间。并且，这类肠溶剂型不能快速缓解患者症状。

此外，已知的实践还包括将PPI与缓冲液一起配制以保护其对抗酸的作用。然而，在这类制剂保护PPI的同时，却无法维持胃pH值的很长时间的升高。

第一类以PPI为基础的药物制剂涉及固体整体型(monolithic)剂型，其中的活性成分采用肠溶层进行包衣，可保护其在胃部酸性pH条件下免于被降解。

因此，例如，WO-A-97/25066提出了一种片剂，其含有奥美拉唑微粒(喷雾至中性糖核心上)，每个微粒相继用至少一层分离层(羟丙基甲基纤维素/滑石/硬脂酸镁)、至少一层肠溶层(异丁烯酸共聚物/单和二甘油酯/枸橼酸三乙酯/聚山梨酯80)和一层外层(羟丙基甲基纤维素/硬脂酸镁)包衣。为制备片剂，将该微粒与抗酸剂(氢氧化铝/碳酸镁)或藻酸盐混合后进行压制。

这种肠溶制剂有几个缺点：