[发明专利]合成艾司西酞普兰的化学酶法

说明书

本发明涉及制备(+)-(3-二甲基氨基丙基)-1-(4’-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-5-腈的方法，该化合物命名为艾司西酞普兰时更为人知。

                        现有技术

上述化合物其结构式如下所示，它是“西酞普兰”的S(+)对映异构体。西酞普兰是制备预期用于抑郁症治疗的药物组合物的活性成分。

西酞普兰首次描述在比利时专利申请BE850401(及其相应的美国专利US 4,136,193)中；此外许多专利文献涉及其制备方法。

由于它具有手性中心，西酞普兰最初以外消旋混合物形式生产和销售。

然而，如EP347066中所述，更多被称作艾司西酞普兰的S(+)对映异构体基本决定着外消旋西酞普兰的整体药学活性。欧洲专利申请EP347066主要描述了制备艾司西酞普兰的两种方法。

第一种方法提出，从外消旋4-(4-二甲基氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-(羟基丁基)-3-(羟基甲基)苄腈开始，随后用对映异构活性的酰氯如(+)或(-)-α-甲氧基-α-三氟甲基苯基乙酰氯将其酯化。由每一种酰氯获得两种非对映异构的酯，将它们通过HPLC分离，得到对映异构纯的酯；随后在甲苯中于叔丁醇钾的存在下的环化使得从各酯获得纯的对映异构体西酞普兰。

第二种方法提出从对映异构纯的(例如(+))4-(4-二甲基氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-(羟基丁基)-3-(羟基甲基)苄腈开始。为了获得所述对映异构纯的产物，用对映异构活性的酸如酒石酸使胺成盐，产生可以通过结晶分离的两种非对映异构的盐。将从其盐中脱出的纯对映异构体酯化，产生特别不稳定的酯(例如用甲烷磺酰氯)，在有机强碱(例如三乙胺)的使用下可以由该酯获得对映异构纯的西酞普兰。

制备艾司西酞普兰的其它方法例如描述在美国专利US6,365,747、美国专利申请US2003/0060641和国际专利申请WO03/000672、WO03/006449、WO03/051861和WO2004/065375中。

然而，上述方法的特征在于采用对映异构活性的酸和/或通过结晶的非对映异构分离或者采用“模拟移动床”(SMB)法，这在工艺的缩放性、反应收率和工业应用性方面存在限制。

                        发明描述

本申请人于2005年4月7日提交的国际专利申请PCT/IB2005/001067要求2004年4月9目的意大利申请MI2004A000717的优先权，并描述了式I化合物的外消旋混合物在来自黑曲霉(Aspergillus niger)的酯酶作用下酶拆分以得到相应式II(-)对映异构体的方法，

其中R表示C₁-C₄烷基或芳基。

然后将如此获得的(-)对映异构体通过水解转化成式III的(-)4-(4-二甲基氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-(羟基丁基)-3-(羟基甲基)-苄腈

接着通过用已知的现有技术方法，例如EP347066中所述的方法使两个羟基缩合将式III化合物转化成艾司西酞普兰。

现在已经发现改进上述国际专利申请PCI/IB2005/001067中所述方法的新方法，其使得可以制备具有更高对映异构纯度的艾司西酞普兰。

本发明的方法提出，在酯酶，例如来自黑曲霉的酯酶作用下的酶拆分不再对前面所述的式I化合物进行，而是对以下所示式IV与EDTA的络合物进行，

其中R表示C₁-C₄烷基或芳基。

根据本发明更好的实施方案，R是甲基；因此相应与EDTA的络合物是4-(4-二甲基氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-(丁氧基二乙基铵四乙酸)-3-(乙酰氧基甲基)-苄腈。

所述络合物可以这样获得：使5-氰基苯并呋喃酮与4-氟苯基溴化镁和二甲基氨基丙基氯化镁的混合物反应，得到化合物4-(4-二甲基氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-(丁基氧卤化镁)-3-(羟基甲基)-苄腈(V)