[发明专利]合成艾司西酞普兰的化学酶法

权利要求书

1.一种制备艾司西酞普兰的方法，该方法包括将式IV络合物与酯酶反应，以及随后在碱性环境中进行处理以得到式II化合物，

其中R表示C₁-C₄烷基或芳基。

2.权利要求1的方法，其特征在于所述酯酶是来自黑曲霉的酯酶。

3.前述权利要求任一项的方法，其特征在于R是甲基。

4.前述权利要求任一项的方法，其特征在于所述反应在醇和水的混合物中进行。

5.前述权利要求任一项的方法，其特征在于所述醇是C₁-C₄醇，优选乙醇。

6.前述权利要求任一项的方法，其特征在于所述混合物具有0.2-1.2体积水和1.0-1.5体积醇，优选0.7体积水和1.3体积醇的比例。

7.前述权利要求任一项的方法，其特征在于所述反应在15-35℃、优选20-25℃的温度下进行。

8.前述权利要求任一项的方法，其特征在于所述醇和水的混合物的用量对于每摩尔式IV络合物为3-5升，优选3.5-4升。

9.权利要求4-8的方法，其特征在于所述水以磷酸盐缓冲液、优选磷酸二氢钾缓冲液的形式引入。

10.前述权利要求任一项的方法，其特征在于所述酯酶固定在树脂，优选环氧树脂上。

11.前述权利要求任一项的方法，其特征在于所述酯酶用量对于每摩尔式IV络合物为2500-3200单位，优选2800-2900单位。

12.前述权利要求任一项的方法，其特征在于所述在碱性环境中的处理在7-9.5的pH下进行。

13.前述权利要求任一项的方法，其特征在于将所得化合物II通过水解转化成式III化合物，再将其通过使两个羟基缩合转化成艾司西酞普兰。

14.权利要求13的方法，其特征在于所述水解是碱性的。

15.前述权利要求任一项的方法，其特征在于使(+)4-(4-二甲基氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-(羟基丁基)-3-(羟基甲基)-苄腈外消旋化而且再循环至与酯酶的反应中。

16.权利要求15的方法，其特征在于所述外消旋化在酸性环境中进行，优选在0.5-4的pH下。

17.式IV络合物，

其中R表示C₁-C₄烷基或芳基。

18.权利要求17的络合物，其中R是甲基。

19.权利要求17-18的络合物在艾司西酞普兰制备中的用途。