[发明专利]作为神经激肽受体拮抗剂用于治疗胃肠疾病的新氮杂环丁烷衍生物

说明书

发明领域

本发明涉及式I的新化合物、包括所述化合物的药物组合物、和所述化合物的治疗用途。本发明另外涉及制备式I化合物的方法，并且涉及其新的中间体。

发明背景

神经激肽，又名速激肽，包括一类在外周和中枢神经系统中发现的肽神经递质。三种主要的速激肽是P物质(SP)、神经激肽A(NKA)和神经激肽B(NKB)。对于三种主要的速激肽已知至少三个受体类型。基于它们支持激动剂SP、NKA和NKB的相对选择性，受体分别被归类为神经激肽1(NK₁)、神经激肽2(NK₂)和神经激肽3(NK₃)受体。

需要口服活性的NK受体拮抗体，用于治疗例如呼吸、心血管、神经、疼痛、肿瘤、炎症性和/或胃肠的病症。为了增加这种治疗的治疗指数，期望得到没有或有最小毒性并且对于所述NK受体具有选择性的这种化合物。此外，认为必要的是，所述药剂具有有利的药代动力学性质和代谢性质，由此提供改善的治疗特性和安全性，例如较低的肝酶抑制性质。

公知的是，如果一种药物的血浆水平被共同给予的另一种药物改变，则可能发生严重的问题，例如毒性。这种现象(称为药物-药物相互作用)可以在一种药物的代谢由于共同给予具有肝酶抑制性质的另一种物质而改变时发生。CYP(细胞色素P450)3A4是人肝脏中最重要的酶，因为大多数被氧化的药物通过这种酶被生物转化。因此，利用具有显著程度的这种肝酶抑制性质的药物是不希望的。已经发现本领域已知的许多NK受体拮抗剂在一定程度上抑制CYP3A4酶，因此，如果将高剂量的这些化合物用于治疗，可能存在危险。因此，需要具有改善的药代动力学性质的新型NK受体拮抗剂。本发明提供具有低水平的CYP3A4酶抑制性质的化合物，因为在CYP3A4抑制试验中获得相对高的IC₅₀值。用于测定CYP3A4抑制的所述方法描述在Bapiro等人，DrugMetab.Dispos.29，30-35(2001)。

公知某些化合物可对人心脏复极引起不希望的影响，表现为心电图(ECG)上QT区间的延长。在极端环境下，这种药物诱导的QT区间延长可以引起一类被称为Torsades de Pointes的心律不齐(TdP；Vandenberg等人，hERG K⁺channels：friend and foe.Trends PharmacolSci2001，22：240-246)，最终导致心室纤颤和突然死亡。这种综合症的初级事件是延迟整流钾电流(IKr)的快速组份(rapid component)被这些化合物抑制。该化合物结合于输送这种电流的通道蛋白质的成孔α亚单位。成孔α亚单位是由人ether-a-go-go-相关基因(hERG)编码的。因为IKr在心脏活动电位的复极中起到关键作用，该抑制作用延缓了复极，并且这表现为QT区间的延长。尽管QT区间延长本身不是安全问题，但是其具有心血管不利影响的危险，并且可以在较小比例的人中引起TdP和退化为心室纤颤。

本发明的化合物具有特别低的对抗hERG编码的钾通道的活性。在这方面，低的体外对抗hERG活性是低的体内活性的指示。

还期望药物具有好的代谢稳定性，以便提高药物效力。体外对抗人微粒体代谢的稳定性是体内代谢稳定性的指示。

EP 0625509、EP 0630887、WO 95/05377、WO 95/12577、WO95/15961、WO 96/24582、WO 00/02859、WO 00/20003、WO 00/20389、WO 00/25766、WO 00/34243、WO 02/51807和WO 03/037889披露了哌啶基丁基酰胺衍生物，其为速激肽拮抗剂。

“4-Amino-2-(aryl)-butylbenzamides and TheirConformationally Constrained Analogues.Potent Antagonists of the HumanNeurokinin-2(NK₂)Receptor”，Roderick MacKenzie，A.，et al，Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters(2003)，13，2211-2215披露了化合物N-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3-吗啉-4-基氮杂环丁烷-1-基)丁基]-N-甲基苯甲酰胺，发现其具有功能性NK₂受体拮抗性。