[发明专利](6－氟－苯并[1,3]间二氧杂环戊烯基)－吗啉－4－基－甲酮和它们作为CB1配体的用途

说明书

本发明涉及新型的立体有择2-取代的苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基衍生物，它们的制备，含有它们的药物组合物和它们作为药物的用途。本发明的化合物可用于治疗肥胖和其它病症。

具体而言，本发明涉及式(I)化合物：

其中

R¹选自氢、氟或氯；

R²是氢或氯，

及其药用盐。

本发明的式I化合物是CB₁受体的调节剂。它们一般性地描述于PCT专利申请No.WO 2004/013120(Hoffmann-La Roche AG)中。

已经分离两种不同亚类的大麻素受体(CB1和CB2)，两种都属于G蛋白偶联的受体超家族。还已经描述了CB1的可变剪接形式，CB1A和CB1B，但是它们在测试组织中只是低水平表达。(D.Shire，C.Carrillon，M.Kaghad，B.Calandra，M.Rinaldi-Carmona，G.Le Fur，D.Caput，P.Ferrara，J.Biol.Chem.270(8)(1995)3726-31；E.Ryberg，H.K.Vu，N.Larsson，T.Groblewski，S.Hjorth，T.Elebring，S.Sj_gren，P.J.Greasley，FEBS Lett.579(2005)259-264)。CB1受体主要位于脑内并且较少存在于一些外周器官中，而CB2受体优势分布在外周且主要位于脾和免疫系统的细胞中(S.Munro，K.L.Thomas，M.Abu-Shaar，Nature 365(1993)61-61)。因此，为了避免副作用，CB1-选择性的化合物是理想的。

Δ⁹-四氢大麻酚(Δ⁹-THC)是印第安大麻中主要的对精神起作用的化合物(Y.Gaoni，R.Mechoulam，J.Am.Chem.Soc.，86(1964)1646)，印第安大麻为canabis savita(大麻)，其用于医学上已经很多年(R.Mechoulam(Ed.)″Cannabinoids as therapeutic Agents″，1986，pp.1-20，CRC Press)。Δ⁹-THC是非选择性的CB1/2受体激动剂，且在USA作为屈大麻酚(marinol_)提供，用于缓解癌症化疗诱发的呕吐(CIE)和通过刺激食欲来逆转AIDS患者的体重减轻。在UK，Nabolinone(LY-109514，Cesamet_)，一种合成的Δ⁹-THC的类似物，用于CIE(R.G Pertwee，Pharmaceut.Sci.3(11)(1997)539-545，E.M.Williamson，F.J.Evans，Drugs 60(6)(2000)1303-1314)。

Anandamide(花生四烯酰乙醇酰胺)被鉴定为CB1的内源性配体(激动剂)(R.G.Pertwee，Curr.Med.Chem.，6(8)(1999)635-664；W.A.Devane，L.Hanus，A.Breuer，R.G.Pertwee，L.A.Stevenson，G.Griffin，D.Gibson，A.Mandelbaum，A.Etinger，R.Mechoulam，Science 258(1992)1946-9)。Anandamide和2-花生四烯酰甘油(2-AG)在突触前的神经末梢负调节腺苷酸环化酶和电压敏感的Ca²⁺通道，并激活向内调整的K⁺通道(V.Di Marzo，D.Melck，T.B isogno，L.De Petrocellis，Trends in Neuroscience 21(12)(1998)521-8)，由此影响神经递质释放和/或作用，这降低了神经递质的释放(A.C.Porter，C.C.Felder，Pharmacol.Ther.，90(1)(2001)45-60)。