[发明专利]用于发酵制备生物活性化合物的设施和方法

说明书

本发明涉及用于发酵制备生物活性材料的设施和方法，其中发酵罐被设置于隔离器中，该隔离器被设置于工作仓中或与工作仓接界，并且在隔离器和工作仓中相对于环境压力具有压力落差。

涉及生物活性化合物的工作，要求在制备中提高安全措施，以保证工作人员远离可能的危险或中毒。生物活性化合物通常出于制药学目的而制备或使用，因此特别是在制备过程中必须符合高纯度要求。用于制备高纯度物质的设施的常规构造由对外封闭的第一内仓室和包容它的第二仓室组成。在第二仓室中有操作生物材料的人员，而生物材料的加工主要在第一仓室中进行。所述两个仓室通过可关闭的闸门彼此连接。第一仓室通常是一个手套箱，由此借助手套可以由第二仓室实施方法步骤。所述第二仓室通常是对外界封闭的，但通过可关闭的闸门连接。在两个仓室中，理想地是无菌条件或洁净室条件。为了避免生物活性材料被环境颗粒、微生物菌类和类似物污染，在第一仓室内采用过压，典型地15Pa的过压。在第二仓室中相对于第一仓室为低压，然而相对于环境是过压。经此防止了颗粒或菌类从第二仓室进入第一仓室。所述生物活性材料由此针对环境污染受到保护。

在通过发酵方法制备生物活性化合物的情况下，具有在至少短时间开启的设备中进行的方法步骤。这类方法步骤例如接种。该步骤通常必须手工操作。在该过程中，在将具有起始材料(细胞库)的仪器(容器、管形瓶)-即使短暂地-开启的情况下，可能形成浮质(Aerosolbildung)。从预培养阶段到发酵开始的中间步骤也是这样，其中将发酵罐的连接-即使短暂地-开启，由此可形成浮质。同样可能的是，在发酵产品的精处理的过程中，生物活性物质形成浮质。在此对环境构成暴露真菌、细菌或有毒物质的危险。由于相对于第一仓室，在第二仓室中的相对低压，第一仓室中的浮质会进入第二仓室，其可导致对第二仓室中的操作人员的危害。尽管如此，为了确保操作安全，必须在这种情况下采取其它安全措施，例如给操作人员接种、穿戴保护套衣等。

因此，对于可以通过发酵制备生物活性材料的方法和设施存在需求，其中保护材料免于环境污染并同时减少或完全避免将人员暴露于浮质中。

该任务是通过根据随附的权利要求的设施和方法根据本发明解决的。

因此，本发明涉及借助发酵用于制备生物活性物质的设施和方法，优选以高纯度制备，其中避免了生物材料被环境颗粒和菌类的污染并同时减小对于操作生物材料的人员的风险可能性。优选该发酵方法包含至少一种接种步骤。特别是该发酵方法包含至少一种手工进行的步骤并特别优选该步骤是接种步骤。

根据本发明的方法和为此所使用的根据本发明的设施允许与浮质形成相关或可能相关的成熟的生产技术和提纯技术的应用，而在此不会通过浮质形成与对被委任制备和/或精处理的人员和环境的实质性危险相关联。转而言之，根据本发明的设施和根据本发明的方法减少了相关制备人员和环境暴露于生物活性材料、细菌和/或真菌，并同时允许尽管与浮质形成相关的高效生产和提纯生物材料的成熟技术的应用。

根据本发明的设施包含至少一个隔离仓(隔离器)，其被工作仓包容或与工作仓接界。所述工作仓与环境通过一个压力闸门连接。在隔离器和工作仓中均具有相对于环境的低压，其中在隔离器中的压力低于工作仓中的压力。在压力闸门具有相对于环境压力的过压。所述隔离器在此包含至少一个通过发酵制备生物活性材料的发酵罐。

在根据本发明的设施中，在隔离器中制备生物活性材料和/或精处理。隔离器，如在此使用的，是相对于环境气密分界的体系，其原则上与其环境存在能量交换，然而不允许与其环境的不经控制的物质输送。其环境的经控制的物质输送，例如送入或取出器具、试剂、起始材料、中间产物和终产物，可经一种或多种闸门、双活门容器，通过所谓的β-端口与α-容器或α-袋的连接进行。在发酵产物或生物活性材料的发酵和/或提纯前、期间或之后进行经控制的物质输送是可能的。

所述隔离器可以，经适宜的装置调控，在过压或低压下操作。同样可能的是在隔离器中制造一个惰性气体氛围。所述隔离器典型地采用一个或多个空气输入管和空气输出管，在此，其典型地配有过滤器。因此在隔离器中优选达到菌落数小于100，优选小于10和最优选小于1菌落/m³。这类过滤器是技术人员已知的。这类隔离器的实例是HEPA(高效微粒空气)过滤器。

在隔离器中的仪器、设备或物件可以经外部控制地或经从工作室操作的、在隔离器上隔离的伸入手套进行移动或操作。