[发明专利]用于治疗表皮过度增殖疾病的组合物和方法

说明书

发明领域

本发明涉及用于治疗表皮过度增殖疾病(hyperproliferative dermaldiseases)的组合物。具体的是，本发明提供了主要由维生素D代谢物、卡泊三醇和尼克酰胺组成的局部组合物，所述局部组合物在银屑病及其他相关的表皮病症和疾病的治疗中是特别有效的。

发明背景

皮肤过度增殖病症和疾病

皮肤过度增殖病症指通过高于正常水平的表皮细胞(称为角质形成细胞)增殖并且通常还通过异常的分化来表征的一组疾病和病症。

表皮过度增殖的病理可能是恶性的或者是良性的。恶性的表皮过度增殖病理包括：鳞状细胞癌(SCC)、基底细胞癌(BCC)及其他非黑素瘤的皮肤癌(NMSCs)。良性的表皮过度增殖病理的代表性实例包括银屑病、普通疣、角化棘皮瘤、脂溢性角化病、脂溢性皮炎和鱼鳞病。

银屑病是非接触传染的皮肤病症，其在全世界人口中患病高达2％。据估计在美国和欧洲有一千万的人受到银屑病的困扰并且每年诊断出高达260,000的新病例。在美国，每年仅银屑病就有超过1,500,000例的临床就诊者，并且目前估计每年的门诊病人费用大约为20亿美元。

银屑病由促进T淋巴细胞活化、增殖以及细胞因子释放的未知因素引起，所述细胞因子的释放导致角质形成细胞过度增殖。尽管银屑病的病因是未知的，但是受影响的角质形成细胞却是形成以下疾病典型临床特征的原因：覆盖有银白色鳞屑的界限清楚的发炎皮肤损伤，该银白色鳞屑覆盖了大约10％-15％的身体表面。银屑病主要侵袭成人并且自身可以表现出不同的变异以及严重程度。

用于治疗包括银屑病的皮肤过度增殖疾病的主要策略在于预防角质形成细胞的过度分裂并刺激细胞分化。

目前，存在三种治疗银屑病的方式：

1)局部施用治疗性乳膏或软膏剂，以治疗轻微和中度的病例；

2)单独使用或结合药物治疗或局部治疗而使用的光疗(UVA或UVB)，需要就诊者反复就诊并且使得患者暴露于伴随的辐射危险；

3)依赖免疫抑制疗法的全身治疗，由于严重的副作用而局限于严重的病例。

维生素D与皮肤过度增殖疾病

维生素D是具有几种起激素作用的活性代谢物的激素原。在皮肤中，前维生素D₃由7-脱氢胆甾醇光化学合成，并且可缓慢地异构化为通过维生素D结合蛋白除去的维生素D₃。在肝中，维生素D₃转化为主要的循环形式——25(OH)D₃，其经过肠肝循环并从肠被重吸收。在肾中，该循环形式被进一步羟基化为更具代谢活性的形式——1α，25(OH)₂D₃(lα，25-二羟胆钙化甾醇、钙三醇、维生素D激素)。

实验证据显示，维生素D起抗增殖剂的作用，并促进角质形成细胞的终末分化。在银屑病的病灶中，表皮的角质形成细胞表现出过度增殖并且表现出炎症触发的受损的分化。因此，维生素D和某些类似物在寻常性银屑病的治疗中是有效的(在DeLuca 1988；Lehmann等人，2004中进行评论)。由于这些化合物的全身施用受到其毒性和对钙代谢的副作用的限制，因而局部制剂是优选的。

卡泊三醇(卡泊三烯)、维生素D₃衍生物作为局部的抗银屑病药在美国以商品名Dovonex^(USA)或Daivonex^(Europe)进行销售。卡泊三醇在细胞增殖调节中与天然形成的钙三醇一样强效，而且卡泊三醇所具有的益处在于其对钙代谢作用的低得多的活性。即使这样，卡泊三醇在银屑病病灶的治疗中也只是部分有效。

现有技术提供了维生素D类似物和衍生物以及包括所述维生素D类似物和衍生物的组合物的一些实例。