[发明专利]用于头痛的二氢吡啶化合物和组合物

说明书

相关申请

本申请根据35 U.S.C.§119要求享受于2005年6月13日提交的美国临 时申请号60/689,519、于2005年4月4日提交的美国临时申请号60/667,665 的优先权，在此将其全部内容引入作为参考。

发明领域

本发明提供了含有二氢吡啶化合物的药物组合物以及使用二氢吡啶化 合物治疗各种疾病和障碍的方法。所述二氢吡啶化合物可以任选与用于治疗 各种疾病和障碍的其它药物组合使用，所述药物例如胆碱酯酶抑制剂或抗偏 头痛剂。

发明背景

已有论文对偏头痛的病理生理学进行过详细描述。参见Waeber等人， Neurology，61(Suppl 4)：S9-S20(2003)。尽管引起偏头痛的机理目前仍然没有 完全清楚，但是已报道过偏头痛的神经性理论。该理论认为，向脑膜突出的 三叉神经脉管(trigeminovascular)纤维在偏头痛期间被激活，导致神经肽释出 以及在硬脑膜出现神经性无菌炎症。据此建立了痛觉过敏症状。

有证据证实，至少存在10种受体(5-HT_1B、5-HT_1D、5-HT_1F、5-HT_2B、 NK-1、GABA_A、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)、α-氨基-3-羟基-5-甲基异噁唑 -4-丙酸(AMPA)、III类代谢型谷氨酸受体、阿片μ受体)代表了抗偏头痛剂的 潜在靶标。舒马普坦影响5-HT_1B/1D/1F受体。参见Mitsikostas等人，Brain Research Reviews，35：20-35(2001)。已经研究过AMPA受体、红藻氨酸(kainate) 受体和mGluR(代谢型谷氨酸受体)在头痛中的作用。据报道，阻断AMPA 而不是红藻氨酸受体、或者激活mGluR4受体在头痛治疗中具有一定作用。 参见Mitsikostas等人，British Journal of Pharmacology，127：623-630(1999)。 将LY293558(α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸(AMPA)/红藻氨酸(KA)受 体拮抗剂)与舒马普坦和安慰剂在偏头痛的临床前模型中进行了对比。对安 慰剂而言，输注后2小时持续应答的有效率为25％(4患者/16患者)；对 LY293558而言，为69％(9患者/13患者)；以及对舒马普坦而言为87％(13 患者/15患者)。据此总结认为，AMPA/GLuR5拮抗作用为偏头痛治疗提供了 靶标。参见Ramadan等人，Cephalalgia，21：267-272(2001)；Sang等人， Cephalalgia，24：596-602(2004)。

本领域仍然需要能够治疗可通过NMDA受体、AMPA受体和/或红藻氨 酸受体以任何程度调节的疾病和障碍的新化合物和新方法。本发明目的即在 于此以及其它的重要目的。

发明概述

本发明提供了在有需要治疗头痛的患者中治疗和/或预防头痛(例如偏头 痛)的方法，所述方法通过给药治疗有效量的至少一种1，2-二氢吡啶化合物， 以及任选的治疗有效量的：(i)至少一种胆碱酯酶抑制剂、(ii)至少一种抗偏 头痛剂或者(iii)至少一种胆碱酯酶抑制剂和至少一种抗偏头痛剂。头痛可以 是原发性头痛或继发性头痛。在一实施方案中，所述1，2-二氢吡啶化合物是 3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1，2-二氢吡啶-2-酮。在一实施方案中，所 述胆碱酯酶抑制剂是多奈哌齐。1，2-二氢吡啶化合物和胆碱酯酶抑制剂的组 合在头痛的治疗和/或预防中可以意料不到地产生协同效应。