[发明专利]努特卡酮、四氢努特卡酮、它们的前体和衍生物的有效和经济的不对称合成

说明书

   Anne M.Sauer，William E.Crowe，Roger A.Laine，Gregg

                      Henderson

                  File No.02A10W Sauer

              Express Mail No.EV854030824

本发明的研究部分享受美国政府资助，许可号为58-6435-8-084，由美国Department of Agriculture、Agricultural Research Service予以资助。美国政府对本发明享有部分权利。

根据适用于各国的某些条约和协定，本发明要求享受提交日为2005年4月14日的美国专利申请序列号11/106,338的有关权益。在美国，本申请为提交于2005年4月14日的美国专利申请序列号11/106,338的部分继续申请。

技术领域

本发明涉及努特卡酮(nootkatone)及其衍生物和前体的合成。

背景技术

努特卡酮的IUPAC名称为4，4a，5，6，7，8-六氢-6-异丙烯基-4，4a-二甲基-2(3H)-萘酮(naphthalone)，其结构如图1化合物9所示，它天然出现在某些植物来源包括雪松、岩石草和柠檬油中。努特卡酮具有葡萄柚的暗香味，在商业上可用作香料或芳香成分。努特卡酮对人和其它哺乳动物无毒性。

然而，努特卡酮具有作为驱避剂或毒性剂的活性，对抗各种节肢动物包括白蚁、蚂蚁、苍蝇、虱、蝼蛄和蟑螂；以及某些其它无脊椎动物包括线虫。努特卡酮还可以作为对环境友好的木材防腐剂。参见例如已公开的国际专利申请WO 01/28343；和已公开的美国专利申请US-2003-0073748-A1。

然而努特卡酮价格昂贵，这阻碍了其更广泛地用于上述以及其它目的。因此目前仍然需要一种既有效又经济的合成努特卡酮、四氢努特卡酮及其它努特卡酮衍生物的方法；优选这种合成方法具有立体有择性，使得产物具有所希望的生物活性；同时还优选这种合成是基于属于GRAS(公认为安全的)清单中的起始原料，以减轻管理许可的负担。没有一种努特卡酮现有合成方法满足上述所有标准。迄今市售的大部分努特卡酮是通过半合成氧化橙皮油组分瓦伦烯制备得到的。瓦伦烯是一种价格昂贵的起始原料。

J.Marshall等人，″The Total Synthesis of RacemicIsonootkatone(α-Vetivone)，″Chem.Commun.，第753-754页(1967)指出，化合物α-香根草酮应当看作努特卡酮的异构体，其应当重新命名为异努特卡酮。其中描述了外消旋α-香根草酮(或异努特卡酮)从异丙叉丙二酸二乙基酯出发的多步骤合成。

A.van der Gen等人，″Stereoselective synthesis oferemophilane sesquiterpenoids from β-pinene，″Recueil Trav.Chim.Pays-Bas，vol.90，第1034-1044页(1971)公开了2-甲基-4-异丙叉环己酮由β-蒎烯出发的多步合成。将2-甲基-4-异丙叉环己酮与反式-3-戊烯-2-酮Robinson环化，立体有择性生成α-香根草酮，后者随后可以转化为努特卡酮。

S.Torii等人，″Functionalization of trans-decalin.V.Asynthsis of(±)-nootkatone and(±)-valencene from 4β，4αβ-dimethyl-Δ^6，7-octalin-1-one ethylene acetal，″Bull.Chem.Soc.Jpn.，vol.55，第887-890页(1982)公开了外消旋努特卡酮和外消旋瓦伦烯由4β，4αβ-二甲基-Δ^6，7-八氢化萘-1-酮乙烯乙缩醛出发的多步合成。

G.Revial等人，″Enantioselective synthesis of(+)-α-vetivone through the Michael reaction of chiral amines，″Tetrahedron：Asymmetry，vol.11，第4975-4983页(2000)公开了(+)-α-香根草酮的多步合成，其中包括将4-异丙叉-2-甲基环己酮的手性亚胺立体有择性Michael加成至巴豆酸苯酯。