[发明专利]胰岛素组合

说明书

本发明提供了使用联合疗法治疗糖尿病的药物组合物和方法。该组合物涉及选自甜菜碱、脂性甜菜碱、甜菜碱脂中的一种或多种化合物及抗糖尿病药物如胰岛素类等。该方法包括给予式I的化合物，优选甘氨酸甜菜碱(n＝1)，与抗糖尿病药物的组合，其中首先给予选自甜菜碱、脂性甜菜碱(lipidic betaine)、甜菜碱脂中的一种或多种两种化合物，随后给予抗糖尿病药物，以及首先给予抗糖尿病药，随后给予选自甜菜碱、脂性甜菜碱、甜菜碱脂中的一种或多种化合物。在权利要求中，甜菜碱意指可药用的甜菜碱、脂性甜菜碱、甜菜碱脂，它们的可药用的盐，及它们的组合。本发明还涉及一种药物组合物，它包含胰岛素和甜菜碱，其中该甜菜碱被用于增强胰岛素作用和/或作用持续时间。

发明领域

一般地说，本发明涉及药物组合物，更具体地说，涉及使用联合疗法用于治疗糖尿病的药物组合物。甜菜碱与胰岛素类的组合延长胰岛素类的半衰期并增强其功效，同时保护患者不发生心血管事件。

发明背景

糖尿病是如糖尿病和尿崩症中排尿过多的人类的疾病的统称。糖尿病是一种代谢性疾病，其中利用葡萄糖的能力部分或完全丧失。所有人的约5％患有糖尿病。自二十世纪二十年代引入胰岛素以来，一直不断取得进展以改进糖尿病的治疗。为有助于避免极端糖血水平，糖尿病患者往往进行每日多次注射疗法，从而例如，每餐都要施用速效胰岛素，并且每天一次或两次施用长效或中效胰岛素以覆盖基础需求。

在糖尿病的治疗中，许多品种的胰岛素制剂已经被建议并使用，例如常规胰岛素、低精蛋白锌胰岛素(称为NPH)、胰岛素锌悬浮液(如Semilente.RTM.、Lente.RTM.及Ultralente.RTM.)及双相低精蛋白锌胰岛素。由于糖尿病患者用胰岛素治疗已有几十年，因此非常需要安全并提高生活质量的胰岛素制剂。一些市售胰岛素制剂的特点为起效迅速，其他制剂起效较慢，但作用时间或多或少地延长。速效胰岛素制剂通常是胰岛素溶液，而缓效胰岛素制剂可以是悬浮液，该悬浮液含有通过单独添加锌盐或通过添加鱼精蛋白或通过添加两者的组合来沉淀的结晶和/或无定形形式的胰岛素。此外，有些患者使用既起效迅速又作用时间延长的制剂。这种制剂可以是悬浮有鱼精蛋白胰岛素晶体的胰岛素溶液。有些患者通过将速效胰岛素溶液与长效胰岛素悬浮液按患者讨论中想要的比例混合，自己来配制最终的制剂。

人胰岛素由两个多肽链，即所谓的A链和B链组成，它们分别含有21个和30个氨基酸残基。A链和B链通过两个胱氨酸二硫键相互连接。大多数其他物种产生的胰岛素也有类似结构，但在相同的位置上可能含有不同的氨基酸。

被称为遗传工程的方法的发展使得制备与人类胰岛素类似的大量的不同种类的胰岛素化合物成为可能。在这些胰岛素类似物中，一种或多种氨基酸被其他可由核苷酸序列编码的氨基酸置换。根据本发明，所有这些化合物可能适合于与甜菜碱类组合。

一般情况下，胰岛素制剂经皮下注射给药。对患者来说重要的是胰岛素制剂的作用特征，这种特征是从注射时开始，胰岛素对葡萄糖代谢的作用为时间的函数。在该特征中，起效时间、最大值和作用的总持续时间尤其重要。患者期待和需要不同作用特征的各种胰岛素制剂。一个患者可能在同一天使用具有不同作用特征的胰岛素制剂。举例来说，所需要的作用特征取决于那天的时间和患者所吃的任何膳食的量和组成。

对于具有不同胰岛素释放特征的胰岛素制剂存在很大需求。患者可能在一天中使用具有不同释放特征的胰岛素制剂。例如，患者可能在餐前使用无延迟作用的速效胰岛素制剂。另一名患者可能在餐前使用既有快速作用，又有延迟作用的制剂。在此类既有有快速效作用又有延迟作用的制剂中，快速作用与延迟作用之间的比例可以差别很大。在患者就寝前，患者可使用长效胰岛素制剂。一些患者将在他们就寝前使用既有快速作用又有延迟作用的制剂。

本发明的一个目标是提供适合于满足患者需求的稳定的胰岛素/甜菜碱药物组合和/或剂型。这种胰岛素/甜菜碱组合适合于在迅速并长时间控制哺乳动物血糖时减少反复给药的必要性。

糖尿病一般分为胰岛素依赖型糖尿病(IDDM，I型糖尿病)或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM，II型糖尿病)。还有与糖尿病相关的一些不太常见的临床疾病，如妊娠糖尿病、青年成熟期突发型糖尿病(MODY)、继发于慢性胰腺炎的热带糖尿病、继发于胰腺疾病或手术的糖尿病和继发于内分泌疾病的糖尿病。