[发明专利]抗CCR5抗体及其用途

说明书

发明领域

本发明涉及抗CCR5抗体、其制备方法、含有所述抗体的药物组合物及其用途。

发明背景

过去几年间对于HIV-1侵入靶细胞的具体机制出现了日益增进的理解。这促成了攻击该进程中不连续步骤的药物研发成就。靶向侵入的第一种药物最近获得批准进行临床应用(恩夫韦地(enfuvirtide)，T20；Lazzarin，A.等人，N.Engl J.Med.348(2003)2186-2195)。恩夫韦地是阻断趋化因子受体结合之后阶段的融合的一种肽类药物。

HIV-1感染通过病毒包膜糖蛋白(Env)与由CD4加上趋化因子受体组成的细胞受体复合物之间的相互作用而得以起始(Pierson，T.C.和Doms，R.W.，Immuno.Lett.85(2003)113-118；以及Kilby，J.M.和Eron，J.J.，N.Engl.J.Med.348(2003)2228-2238)。Env具有两个亚基：其中表面糖蛋白gp 120与细胞CD4受体相互作用，且与病毒跨膜亚基gp 41非共价缔合。gp 41将gp 120锚定至病毒包膜，并参与融合。gp 120与细胞上CD4的结合触发构象改变，暴露出或产生能够使gp 120与细胞表面趋化因子受体“辅助受体(co-receptor)”相互作用的结合位点。趋化因子受体为七次跨膜G蛋白偶联受体(7 TM GPCR)，其响应具有趋化性、炎性及其他功能的趋化因子、小细胞因子而正常地传递信号。

临床应用的药物很大比例针对其他7 TM GPCR，因此靶向这些分子以阻断病毒侵入是过去最成功型药物研发计划的延伸。HIV-1分离株需要CD4和辅助受体侵入和感染细胞。CC趋化因子受体CCR5是巨噬细胞嗜性(R5)株系的辅助受体，并在HIV-1的性传播方面起着决定性的作用(Berger，E.A.，AIDS 11(增刊A)(1997)S3-S16；Bieniasz，P.D.和Cullen，B.R.，Frontiers in Bioscience 3(1998)44-58；Littman，D.R.，Cell 93(1998)677-680)。

CCR5为大多数HIV-1原代分离株所利用，并且对于建立和维持感染非常重要。另外，CCR5功能对于人类健康是非必需的。突变的CCR5等位基因“CCR5Δ32”编码截短的无功能蛋白质(Samson，M.等人，Nature382(1996)722-725；Dean，M.等人，Science 273(1996)1856-1862)。该突变纯合个体没有CCR5表达，且受到免于HIV-1感染的强有力保护。他们不表现出明显的表型后果，对于巨噬细胞嗜性HIV感染呈现出高度的抗性，而杂合个体呈现出延迟的疾病进程(Schwarz，M.K.和Wells，T.N.，Nat.Rev.Drug Discov.1(2002)347-358)。缺乏CCR5没有明显的不利后果，原因很可能在于CCR5作为α趋化因子MIP-1α、MIP-1β和RANTES的受体，是高度冗余的趋化因子网络的一部分，所述趋化因子共享许多重叠的功能，且大多数具有可选的受体(Rossi，D.和Zlotnik，A.，Annu.Rev.Immunol.18(2000)217-243)。CCR5作为HIV-1辅助受体的鉴定是建立在其配体MIP1α、MIP-1β和RANTES阻断R5而非R5X4或X4分离株感染的能力的基础上的(Cocchi，F.等人，Science 270(1995)1811-1815)。