[发明专利]用糖皮质激素衍生物选择性渗透后段组织来治疗眼睛

说明书

哺乳动物的眼睛是一个复杂的器官，包括一个包含巩膜(眼睛外部的坚 韧白色部分)和角膜的外膜、角膜是遮盖瞳孔和虹膜的透明的外层部分。在中 央截面中，眼睛从后段至前段含有的部件包括但不限于：角膜、前房(一个充 满称为房水的水样清澈液体的空心部件，并以前面的角膜和后部方向的晶状体 为边界)、虹膜(一个像窗帘一样的部件，可以响应周围的光而张开和闭合)、 晶状体、后房(充满一种称为玻璃体液的粘性流体)、视网膜(含有光敏感神 经元的眼睛后面最内部的覆盖层)、脉络膜(为眼细胞提供血管的中间层)和 巩膜。后房占据近似2/3的眼内体积，而前房及其有关部件(晶状体、虹膜等) 占据约1/3的眼体积。

将治疗剂送递至眼的前表面是通过如滴眼剂的局部手段来相对常规地完 成，但是，将这类治疗剂送递至眼的内部或后部甚至角膜内部存在异常的困难。 用于治疗眼后段疾病的药物是可获得的，所述眼后段疾病包括后巩膜、葡萄膜、 玻璃体、脉络膜、视网膜、视神经乳头(ONH)的病变。

但是，这类药剂的有效使用中一个主要的限制因素是使该药剂能否确实 到达患病组织。由视觉损伤和失明的主要原因是后段相关疾病这一事实，可以 说明发展这类方法的迫切性。这些疾病包括但不限于年龄相关性黄斑变性 (ARMD)、增生性玻璃体视网膜病变(PVR)、糖尿病性黄斑水肿(DME)和 眼内炎。青光眼通常被认为是影响房水流动性(并因此影响眼内压(IOP)) 的一种前房病症，但它也有时也可能为后段病症；实际上，某些形式的青光 眼的特征并不在于高IOP，而主要只在于单独的视网膜变性。

本发明涉及糖皮质激素衍生物(GD)的用途，所述GD被选择设计成具有 定向至眼后段组织的能力，或者当给予眼后段时，相比于眼的前段具有优先渗 透、被吸收并保持在眼后段内的能力。更具体而言，本发明涉及到眼用组合物 和药物送递系统，该系统可将糖皮质激素衍生物持续地释放到被给予试剂的眼 后段(或后段内包含的组织)，本发明还涉及到制备和使用这类组合物和系统 的方法，例如，治疗或缓解眼部病症的一种或多种症状以改进或维持患者的视 力。

糖皮质激素是类固醇激素的三个主要类别之一，其它的两类是性激素和 盐皮质激素。天然存在的糖皮质激素包括皮质醇(氢化可的松)，它对维持生 命是必不可少的。皮质醇是糖皮质激素细胞核受体的一种天然配体，是细胞 核受体的类固醇超家族的一员，也是包括类维生素A受体RAR和RXR、过 氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)、甲状腺受体和雄激素受体的一个非 常大的受体家族。连同其它活性一道，皮质醇刺激氨基酸和脂类的糖异生 作用，刺激脂肪的分解和抑制葡萄糖从肌肉和脂肪组织的摄入。

因此糖皮质激素可通过它们的活性和它们的结构来辨别，所述活性与葡 萄糖代谢有关。所有的类固醇激素从胆固醇中衍生出它们的核心结构，胆固醇 具有下列结构和编号方案。

糖皮质激素是胆固醇的大的多环衍生物；其特征包包括在C₁₁上有一个羟 基和/或在C₄与C₅之间的一个双键。糖皮质激素中并不必须含有碳5与碳6之 间的双键，也不必须要求C₁₇上任何具体R基都相同。