[发明专利]使用必需聚多不饱和脂肪酸环甘油酯的细胞因子调节剂

说明书

本发明涉及一种用于治疗细胞因子处于失调状态的疾病和病症的方法，或者以其他方式能够调节细胞因子来提供治疗益处的方法。特别地，本发明提供一种治疗需要治疗细胞因子TNF-β1、TNF-α、IL-1β、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-13和γ-IFN失调的病症的患者的方法，或能够调节所述细胞因子来提供治疗益处的方法。

本发明方法可治疗的特定疾病是诸如免疫系统异常的障碍，例如系统性红斑狼疮(SLE)、过敏症、哮喘、克罗恩病和类风湿性关节炎，但特别是多发性硬化症，以及并且神经变性疾病例如中风、头部创伤、出血后遗症及阿尔茨海默病和帕金森病的慢性异常。可进行预防性和治疗性预治疗的进一步的病症是早产婴儿冠心病(CHD)异常和败血症。

通过参考引入本文的发明人共同未决专利申请WO2004/100943和WO2005/018632，其涉及合成、植物和真菌油用于治疗神经变性疾病，特别是多发性硬化症、中风、头部创伤、阿尔茨海默病和帕金森病疾病的用途。WO2004/100943所涉及油类特征为在其类脂的sn-2位具有高百分比的必需脂肪酸γ-亚麻酸(GLA)，典型地总计油中40％以上为sn-2脂肪酸。WO2005/018632涉及具有选自γ-亚麻酸(GLA)、二高-γ-亚麻酸(DHGLA)和花生四烯酸(AA)的sn-2脂肪酸残基的结构类脂。

在文献中已经充分报道了n-3和n-6不饱和型必需脂肪酸(EFA)对广泛的人生理病症，包括自身免疫性疾病(WO02/02105)具有有益效果。Harbige(1998)Proc.Nut.Soc.57，555-562对在自身免疫性疾病状态的含有n-3和n-6酸的饮食补充物进行了综述，特别提到了富含γ-亚麻酸和/或亚油酸的油类益处的证据。

细胞因子与MS的发病机制有关，许多研究显示对髓鞘有毒性的炎性细胞因子(TNF-α、IL-1β和IFN-γ)的增加与疾病的复发期一致。相反的，抗炎性和免疫抑制剂细胞因子转化生长因子-β1(TGF-β1)的水平在复发期出现下降，当患者缓解时增加。因此，在MS复发和缓解期，生物活性的TGF-β1和促炎性反应的TNF-α、IL-1β和IFN-γ之间的平衡出现失调。

由EAE自然复原期间，TGF-β1-分泌型T细胞抑制EAE效应细胞，TGF-β1在CNS中表达，并且在EAE的口腔耐受诱导保护中，TGF-β和PEG2在大脑中表达(Karpus&Swanborg(1991)；Khoury等(1992))。Harbige(1998)推断，食用γ亚麻酸对EAE的影响通过包括TGF-β1的Th3样机制并且可能通过超氧化物歧化酶抗氧化活性介导。

琉璃苣油(Borage oil)(典型地每100％脂肪酸含20％至23％γ-亚麻酸和34至40％亚油酸)和爪哇毛霉菌(Mucor javanicus)真菌油(参见附图1)在用于鉴别MS候选者的EAE动物模型中显示有效，但是从未在人类疾病中显示出显著有效。含有低水平γ-亚麻酸而富含高水平亚油酸的油(EPO：亚油酸∶γ-亚麻酸7∶1)在大鼠中部分抑制EAE发病和严重程度(Mertin&Stackpoole，1978)，然而Bates′Naudicelle参考以上的研究导致患者恶化。尽管琉璃苣油和其他含GLA/LA的油例如月见草油(evening primrose oil)用于多发性硬化症患者已经大约30年，但是大多数患者并没有由该疾病复原，对这种继续发展至死亡的潜在疾病(underlying disease)没有显示出显著的改善。

人们建议尤其是使用富含γ-亚麻酸和亚油酸的琉璃苣油作为在多发性硬化症中提供免疫抑制(US4,058,594)的手段。关键地(Critially)，建议剂量为每天2.4g油，没有提供实际效力的证据。这远低于WO2004/100943研究中发现的人体无效的低剂量5g/天。

其他更加引人注目的免疫抑制剂治疗，包括T细胞消竭剂和调节剂例如环磷酰胺在EAE模型中同样显示有效，但是在将其用于人类多发性硬化症使症状改善的情况下，这种疾病仍然继续发展。在体内T细胞确实产生有益的细胞因子，例如TGF-β1，以及有害的细胞因子。在2004年5月10日英国MS协会组织的英国MS前沿会议中，英国神经学研究所(Institute of Neurology，UK)的David Baker用题为“Everything stopsEAE，nothing stops MS”的论文概括了在EAE中什么有效和在MS中什么有效之间的不同。