[发明专利]改进的加环利定制剂

说明书

本申请要求2005年3月4日申请的系列号60/658,207的利益。将系列号60/658,207在此全部引入作为参考。

发明领域

本发明涉及用于治疗中耳和内耳疾病的加环利定及其它治疗剂的改进的制剂。

发明背景

许多治疗剂当系统给药(即经口服、静脉或肌内注射)时具有副作用，其阻止了以最佳剂量递送。这是因为其他身体和神经系统细胞与循环的足量治疗剂接触，而由于在别处的全身性副作用，靶细胞不能接受最佳剂量。当对组织特异性药物递送正确制剂时，如此递送的有效治疗剂将具有最小的副作用，且仍然对靶向神经组织有效。

如目前理解，耳呜通常为多种神经障碍的一个症状，包括牙齿或面神经的损伤，颞下颌关节(TMJ)疾病、对气味、味道和接触的过敏和听觉皮层或下丘的损伤。耳鸣还通常伴有这些基础神经系统疾病障碍的其它表现，如梅尼尔(氏)病、疼痛、焦虑、抑郁和偏头痛。因而，期望治疗其中基础神经障碍存在的准确位点，其不限于，但可以包括耳蜗、听神经、牙齿或面神经及中枢神经系统的听觉皮层或下丘。当没有外部声音时，患者感觉到耳鸣，像是体内的声音。临床上，期望的治疗为抑制对不适当的声音的知觉而没有妨碍工作和日常生活中正常功能的副作用。

因此，所需的适宜治疗将需要给予有效的CNS活性药物，以减轻相关神经不适当的簇发，所述神经将声音知觉报告到听觉皮层。给予有效的CNS活性药物用于治疗中耳和内耳疾病，如耳呜，所述CNS活性药物用于减轻特定神经组织的自发和可能是强直的簇发，而不损伤其它主要功能，如听觉或平衡。因为这些药物对整个神经系统的一般活性，当系统给药时，其具有特定的限制。为了克服这些全身性副作用和得到改善的治疗结果，同时使副作用最小化，期望的是将所述药物给予至耳呜起源的部位，如中耳或内耳。直接给药至中耳或内耳使医疗提供者最佳化治疗程序，以避免或最小化了组织损伤和副作用。由不当的剂量配药引起的该器官中的组织损伤的结果对听觉和平衡很重要，并且所述损伤可包括对有关毛细胞或神经、螺旋神经节或迷路系统有关的听力的不可逆地损伤。在某些情况下，给药到内耳或耳蜗的化合物可进入脑脊液(CSF)中，如果有效的CNS活性剂到达CSF，其可能具有不希望的副作用，因为它作用于不是其靶点的神经细胞。因此，对脑和脊髓有非故意的作用。任何对这些细胞和组织的破坏都将导致对重要的感官如听觉的严重后果。而且，除了期望递送药物穿过圆窗外，递送到中耳的化合物也可被部分地吸收到暴露的脉管系统中并进入体循环或通过沿咽鼓管向下被口腔、咽喉、胃或胃肠道吸收。

因此，为了达到期望的结果而没有不希望的副作用，给药方法、部位、装置和制剂都很重要。因此，本领域一直需要治疗剂的改进制剂，所述治疗剂是用于递送至中耳或内耳或其他需要治疗的特定部位而特别设计的。本发明满足了这一需要。

附图简述

图1.图像表示在玻璃小瓶中在室温下加环利定的溶液浓度的降低与pH的函数和通过选择的辅料使溶液浓度增加。

图2.图像表示在37℃下加环利定对聚丙烯小瓶的吸附与pH的函数和选择的辅料(存在1mM的总加环利定；过量)的调节效应。

图3.图像表示在聚丙烯小瓶中25μM的加环利定的损失与pH的函数，有和没有SOLUTOL^(没有过量的加环利定)。

图4.图像表示在54℃或56℃下，加环利定碱形式的化学稳定性和其酸形式的化学不稳定性。

图5.图像表示在较低温度下加环利定酸形式(pH2)的化学稳定性增加。注意：分解速率的出人意外地巨大温度依赖性。

图6.图像表示在37℃下，在乳酸化林格溶液中，加环利定的分解在pH7.4比在pH5.5或6.0慢。

图7.图像表示在55℃，在林格溶液中，加环利定的溶液浓度随着pH在7.3至8.1之间增加而降低，并且在较高的pH下哌啶的生成减少。

图8.图像表示在pH 6.7至7.2之间，在55℃和在林格溶液中，0.3％的聚山梨酯80增加加环利定的溶液浓度和加环利定的化学稳定性。

图9.图像表示在林格溶液中，在55℃下，随着pH在6.7至7.2之间增加，加入的0.3％的聚山梨酯80降低加环利定分解速率。

发明详述

本发明提供加环利定和其它适于给药至中耳和内耳的药物的制剂。这些制剂可用于治疗疾病比如耳鸣、梅尼尔(氏)病、眩晕、中耳炎和内耳炎症和感染、噪音或某些类型的创伤导致的听力丧失、及物理(例如外科手术)或化学创伤引起的神经学损伤。

定义：