[发明专利]作为细胞凋亡蛋白抑制剂（IAP）调节剂的2－氨基羰基取代的哌嗪或二氮杂－环状化合物

说明书

本发明涉及调节细胞增殖的新化合物和涉及增殖性疾病的预防和/或治疗。优选的化合物可以发挥调节“细胞凋亡蛋白抑制剂”(IAP)活性的作用。最优选的化合物是IAP的抑制剂。

细胞程序性死亡(细胞凋亡)是多细胞生物体发育和维持的关键机理。生物体仅在细胞的新形成和消亡之间存在平衡时才保持健康。这种平衡失控会表现出病理学结果如癌症、肝炎、帕金森氏病、中风、心肌梗塞等。

肿瘤细胞与其它细胞的区别可能特别是在于其复制是未受抑制的。其设计了各种防止细胞凋亡发生的策略。一种最近才描述的分子机理涉及通过与胱天蛋白酶直接相互作用和使之无效来阻止细胞凋亡的IAP族成员的过表达。

因此，在癌症的控制中，十分感兴趣的是细胞凋亡蛋白(IAP)抑制剂的抑制物质。IAP包括包括XIAP和CIAP。

本发明的目的是制备一类阻断(抑制)IAP的新化合物。或者，本发明的化合物可以被称为细胞凋亡蛋白抑制剂的抑制剂(IAPI)。

本发明涉及式(I)化合物或其药理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或药理学上可接受的制剂，

其中

R¹是氢原子，或者烷基、杂烷基、链烯基、杂链烯基、炔基、杂炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、烷基环烷基、杂烷基环烷基、芳烷基或杂芳烷基，这些基团中的任意基团可以进一步被至少一个卤素取代；

R²是烷基、杂烷基、链烯基、杂链烯基、炔基、杂炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、烷基环烷基、杂烷基环烷基、芳烷基或杂芳烷基，这些基团中的任意基团可以进一步被至少一个卤素取代；

R³选自下述结构之一：

和

m是整数1、2或3；

n是整数1、2、3、4、5或6；

A-B一起是-CHR⁴-CH-、-CR⁵＝C-或-CO-CH-；

X各自彼此独立地是价键、氧原子、硫原子、式CR⁶R⁷、CO、NR⁸的基团、任选被取代的亚环烷基、任选被取代的亚杂环烷基、任选被取代的亚芳基，或者任选被取代的亚杂芳基；

Y各自彼此独立地是价键、氧原子、硫原子、式CR⁶R⁷、CO、NR⁸的基团、任选被取代的亚环烷基、任选被取代的亚杂环烷基、任选被取代的亚芳基，或者任选被取代的亚杂芳基；

R⁴是氢原子、卤素原子，或者烷基、链烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基、烷基环烷基、杂烷基环烷基、杂环烷基、芳烷基或杂芳烷基；

R⁵是氢原子，或者烷基、链烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基、烷基环烷基、杂烷基环烷基、杂环烷基、芳烷基或杂芳烷基；

基团R⁶彼此独立地是氢原子，或者烷基、链烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基、烷基环烷基、杂烷基环烷基、杂环烷基、芳烷基或杂芳烷基；

基团R⁷彼此独立地是氢原子，或者烷基、链烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基、烷基环烷基、杂烷基环烷基、杂环烷基、芳烷基或杂芳烷基；

基团R⁸彼此独立地是氢原子，或者烷基、链烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基、烷基环烷基、杂烷基环烷基、杂环烷基、芳烷基或杂芳烷基；

R⁹是氢，或者是烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、烷基环烷基、杂烷基-环烷基、芳烷基或杂-芳烷基，或者R2和R9与氮原子可以形成杂芳基或杂芳烷基；且

R¹⁰是氢，或者是烷基或杂烷基。

R¹优选是例如SO_(0-2)R⁴；COR⁴；COOR⁴，或者是CONR⁴R⁵。

正如对本领域技术人员而言显而易见的那样，本发明的许多化合物包含不对称碳原子。因此，应当清楚的是，认为在本发明的范围内包括所提供结构式的所有单一立体异构体。除非特别说明，否则在提及所提供的任意结构式中的任意R基团时都不意味着表示其手性或立体专一性。