[发明专利]依泊汀－基药物的透皮释放装置和方法

说明书

发明领域

[0001]本发明总体涉及透皮药物释放系统和方法。更特别是，本发明涉及依泊汀-基药物的透皮释放装置和方法。

发明背景

[0002]最通常通过口服或注射给予活性剂(或药物)。遗憾的是，当口服时，许多活性剂完全无效或疗效大幅降低，因为它们在进入血流前没有被吸收或受到不利影响，因而不具有理想的活性。在另一方面，直接注射药物进入血流，虽然可保证给药期间药物不发生变化，但却是困难、不方便、疼痛和不舒适的过程，它有时导致患者依从性差。

[0003]因此，原则上，透皮释放提供无需通过皮下注射或静脉输注释放的给药方法。本文使用的术语“透皮”为通用术语，是指使活性剂(例如治疗剂例如药物，或免疫活性剂例如疫苗)穿过皮肤释放至局部组织或体循环系统，基本上不需要切割或刺穿皮肤，例如用手术刀切割或用皮下针刺穿皮肤。透皮药物释放包括通过被动扩散的释放，和基于例如电(例如离子电渗疗法)和超声(例如超声导入法)的外界能源的释放。

[0004]被动透皮药物释放系统更常见，通常包括含有高浓度活性药物的药物储库。该储库适合与皮肤接触，从而使药物能通过皮肤扩散，并进入患者的身体组织或血流。

[0005]正如本领域众所周知的那样，透皮药物通量取决于皮肤条件、药物分子的大小和物理/化学性质、跨过皮肤的浓度梯度。由于皮肤对许多药物的渗透性低，透皮释放的应用受到限制。该低渗透性主要归因于角质层即最外的皮肤层，它由脂双层包围的、平坦的、充满角蛋白纤维的死细胞(即角质化细胞)组成。脂双层的高度有序结构给角质层提供相对不渗透的特性。

[0006]促进被动透皮扩散药物通量的一个常见方法，涉及用皮肤渗透促进剂预处理皮肤或与该促进剂共释放。当施用至药物经其释放的体表面时，渗透促进剂促进药物通过的通量。然而，这些方法促进透皮蛋白通量的效果有限，至少对于较大的蛋白而言，因其分子较大是这样的。

[0007]也已经开发出许多技术和装置，它们机械刺穿或破坏最外面的皮肤层，从而开辟出进入皮肤的通路，以便促进透皮释放的药量。示例有美国专利No.3,964,482中公开的药物释放装置。

[0008]其它采用微小皮肤刺穿元件，来提高透皮药物释放的系统和装置在美国专利No.5,879,326、3,814,097、5,250,023、3,964,482、再版No.25,637及PCT公布No.WO 96/37155、WO 96/37256、WO96/17648、WO 97/03718、WO 98/11937、WO 98/00193、WO 97/48440、WO 97/48441、WO 97/48442、WO 98/00193、WO 99/64580、WO98/28037、WO 98/29298及WO 98/29365中公开；所有文献通过引用而整体结合至本文中。

[0009]公开的系统和装置使用各种形状和大小的穿入元件刺穿皮肤的最外层(即角质层)。在这些参考文献中公开的穿入元件一般由薄、平元件，例如垫或片垂直展开。在某些此类装置中的穿入元件极其微小，有些具有的微喷射体长度仅为约25-400μm，微喷射体厚度仅约5-50μm。这些微小穿刺/切割元件在角质层制备相应小的微裂隙/微切口，用于促进透皮药物释放通过。

[00010]公开的系统还典型地包括储存药物的储库，以及例如通过装置本身的中空齿从储库通过角质层转运药物的释药系统。这种装置的一个实例在WO 93/17754中公开，它具有液体药物储库。然而，储库必须加压，以迫使液体药物通过微管状元件和进入皮肤。此类装置的劣势包括加入可加压液体储库的复杂性和费用，以及由于存在压力驱动释药系统的复杂性。

[00011]如美国专利申请号10/045,842所公开的那样，该文献通过引用全部结合到本文中，可能将待释放的活性药物涂覆在微喷射体上，而非包含在物理储库。这就排除了分离物理储库和开发储库专用药物制剂或组合物的必要性。