[发明专利]基于在肿瘤组织中增加的EGFR基因拷贝数的抗EGFR抗体治疗

说明书

技术领域

本发明涉及通过抗EGFR抗体对表达高水平上皮生长因子受体(EGFR)的肿瘤的诊断和治疗。在特定肿瘤患者群体的特定肿瘤组织中发生的特定分子改变的基础上，本发明另外涉及对表达EGFR的癌症的个体化和私人化的诊断和治疗。该治疗和诊断是基于这样的发现，即对于表现出扩增的EGFR基因拷贝数的具有特定EGFR的肿瘤组织，抗EGFR抗体可以抑制该肿瘤组织的增殖和肿瘤生长，而在肿瘤组织中发生的其他个别分子的改变，例如特定的基因突变，不会受到相同的抗EGFR抗体治疗的影响。

背景技术

生物分子，例如单克隆抗体(MAb)或者其他蛋白质/多肽，以及直接针对位于肿瘤细胞表面多种受体和其他抗原的小的化学化合物，被认为适合用于肿瘤治疗已经有20多年了。对于抗体方法，大多数这些MAb是嵌合或者人源化的，以改善人免疫系统的耐受性。MAb或者上述的化学物质，特异性地结合它们在肿瘤细胞上的目标结构，并且在大多数情况下也会结合在正常组织上，根据它们的表位特异性和/或特定抗原的功能性特征，上述结合可以引起不同的作用。

ErbB受体是在20世纪80年代癌症涉及的典型受体酪氨酸激酶。酪氨酸激酶是一类催化腺苷三磷酸的末端磷酸基转移到蛋白质底物中的酪氨酸残基上的酶。认为酪氨酸激酶通过底物磷酸化，在许多细胞功能的信号转导中扮演了关键性的角色。虽然信号转导的确切机制还不清楚，酪氨酸激酶已经表现出是细胞增殖、致癌作用和细胞分化的重要作用因子。受体类型的酪氨酸激酶具有胞外、跨膜和胞内部分，而非受体类型的酪氨酸激酶全部是胞内的。连接受体的酪氨酸激酶是包含胞外配体结合结构域、跨膜序列和胞质酪氨酸激酶结构域的跨膜蛋白质。受体类型的酪氨酸激酶是由许多具有不同生物学活性的跨膜受体组成。

已经鉴定出受体类型的酪氨酸激酶的不同亚家族。涉及到的酪氨酸激酶包括成纤维细胞生长因子(FGF)受体、ErbB大类家族的上皮生长因子(EGF)受体以及血小板来源的生长因子(PDGF)受体。涉及的还有神经生长因子(NGF)受体、脑衍生神经营养因子(BDNF)受体和神经营养蛋白-3(NT-3)受体，以及神经营养蛋白-4(NT-4)受体。

由erbB1基因编码的EGFR，已经由此包含在人的恶性肿瘤中。特别是，已经在乳腺癌、膀胱癌、肺癌、头癌、颈癌、胃癌以及恶性胶质瘤中观察到EGFR表达升高。EGFR受体表达升高通常与EGFR配体——转化生长因子α(TGF-α)的产量增加有关，出于同样的原因，肿瘤细胞以自分泌刺激通路产生受体激活(Baselga和Mendelsohn，Pharmac.Ther.64：127-154(1994))。EGF受体是跨膜的糖蛋白，分子量为170,000，存在于多种上皮细胞类型上。它可以由至少三种配体激活：EGF、TGF-α(转化生长因子α)和双调蛋白。已经证明上皮生长因子(EGF)和转化生长因子-α(TGF-α)都结合EGF受体，导致细胞增殖和肿瘤生长。

已经证明，当抗EGF受体的抗体阻断EGF和TGF-α与受体的结合时，表现出对肿瘤细胞增殖的抑制。鉴于这些发现，已经开发了许多鼠的和大鼠的抗EGF受体的单克隆抗体，并检测了它们在体外和在体内抑制肿瘤细胞生长的能力(Modjtahedi和Dean，1994，J.Oncology 4，277)。抗EGF受体的人源化单克隆抗体425(hMAb 425，马妥珠单抗(Matuzumab)；US5,558,864；EP 0531 472)和嵌合单克隆抗体225(cMAb 225)，已经在临床试验中表现出它们的功效。证明C225抗体(西妥昔单抗(cetuximab))在体外抑制EGF介导的肿瘤细胞生长，在裸鼠体内抑制人肿瘤形成。首先，该抗体及一般所有的抗EGFR抗体表现出与某些化疗剂(即，阿霉素(doxorubicin)、阿霉素(adriamycin)、紫杉醇和顺铂)的协同作用，在异种移植的小鼠模型中体内根除人肿瘤(见例如，EP 0667165)。Ye等人(1999，Oncogene 18，731)已经报道了嵌合mAb 225和人源化的抗HER2受体的mAb 4D5的组合可以成功地治疗人卵巢癌细胞。此外，马妥珠单抗和西妥昔单抗的组合也引起协同的抗肿瘤响应(WO 04/32960)。另一个完整的人抗EGFR抗体是用XenoMousetechnology开发的帕木单抗(panitumumab，mAb ABX)(例如，WO 98/50433，US 6,235,883)。