[发明专利]包含罗格列酮的口服剂型

说明书

本发明涉及包含5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(以下称为“化合物A”)或其药学可接受的盐或溶剂合物的口服剂型，制备这种剂型的方法以及这种剂型在医学中的用途。

使用包衣控制活性剂的释放速率已受到相当大的关注，并且为此已开发了许多不同的装置。例如，国际专利申请公开WO01/05430描述了药物递送装置(drug delivery device)，该装置能够递送呈现pH依赖性溶解性的药物物质，具体为，在低pH水平(低于pH 2)比在接近中性pH水平(高于约pH5)更易溶的化合物。该递送装置特征在于存在一种在使用环境的流体中不渗透的和不溶解的包衣。

国际专利申请公开WO 95/30422描述了一系列阿奇霉素(azithromycin)的控释剂型。具体地，描述了这样的一系列剂型，其通过使用pH依赖性包衣，减少了上胃肠道(例如胃)与高浓度阿奇霉素的接触。该剂型的特征不在于经由其可释放药物的开口。

美国专利6,099,859描述了递送抗高血糖药的控释片剂，该片剂包括含渗透活性药物(osmotically active drug)的芯和半透膜，该半透膜允许水和生物流体渗透通过，但不允许药物物质渗透通过。所述半透膜含有至少一个释放抗高血糖药的通道。

美国专利5,543,155描述了扩散-渗透控制药物释放的药物组合物，该组合物包括含羟丙基甲基纤维素的一层或两层片剂芯(tablet core)，所述的芯具有包含甲基丙烯酸铵共聚物的薄膜包衣。

美国专利5,004,614中讨论了利用包衣控制活性剂释放速率的其它装置。该专利描述了具有对环境流体基本上不渗透的外层包衣的片剂芯。所述的外层包衣可从在环境流体中不溶或可溶性材料制备。当使用可溶性材料时，该包衣足够厚，使得在经历活性剂控制释放的所需持续时间之前，所述芯不暴露于环境流体中。通过该不渗透的外层包衣，形成一个或多个开口，以给环境流体提供到达芯的进入通道。因此，当摄入包衣片剂时，胃肠液能进入所述开口，并与该芯接触或渗透至该芯内，从而释放活性剂。结果是所述的活性剂仅以控制的方式释放出开口。优选的几何形状是在包衣片剂的顶面上和底面上存在圆形孔。所述开口的面积是包衣片剂表面积的约10至60％。已发现，药物释放速率与开口直径以及基质芯和活性剂的溶解性直接相关，这有可能使各种药物释放分布(drug release profile)为零级或一级释放。

US 5,004,614的基本上不渗透的包衣不适于所有活性剂的控制释放，尤其是药学活性的弱碱或其药学可接受的盐和溶剂合物。这些活性剂呈现出显著的pH依赖性溶解性，即在胃中区域的条件下(pH 2左右)比小肠通常中性的条件下(pH 7左右)更易溶。

国际专利申请公开WO 03/068195公开了包括可侵蚀芯(erodable core)的口服剂型，该芯含药学活性的弱碱或其药学可接受的盐或溶剂合物，如化合物A，所述芯具有包衣，包衣上具有一个或多个通向该芯的开口，且所述包衣在预定pH条件下可侵蚀。基于对包衣来说，以pH依赖性方式可侵蚀或可溶解也是有益的这样的发现，当希望活性化合物的释放在超过一种pH环境中发生时，这对药学活性的弱碱或其药学可接受的盐或溶剂合物(如化合物A)的给药，提供了有益的方法。

欧洲专利申请公开0 306 228 A1涉及某些被公开具有抗高血糖和降血脂活性的噻唑烷二酮衍生物。EP 0 306 228 A1中公开的一种具体的噻唑烷二酮是化合物A。国际专利申请公开WO 94/05659公开了化合物A的某些盐，包括其实施例1的马来酸盐。化合物A或其药学可接受的盐或其药学可接受的溶剂合物可使用已知方法制备，例如EP 0 306 228和WO 94/05659中公开的方法。在此引入EP 0 306 228和WO 94/05659的公开作为参考。

化合物A和其药学可接受的盐或溶剂合物具有有用的药学性质。具体地，化合物A或其盐或溶剂合物适用于治疗和/或预防以下疾病：糖尿病、与糖尿病有关的病症及其某些并发症，阿尔海默氏病(Alzheimer’s Disease)，轻度认知缺损(mild cognitive impairment)，牛皮癣(psoriasis)，哮喘(asthma)，动脉粥样硬化(atherosclerosis)，代谢综合征(metabolic syndrome)，葡萄糖耐量降低和空腹葡萄糖降低(impaired fasting glucose)。