[发明专利]N－[5－(氨基磺酰基)－4－甲基－1,3－噻唑－2－基]－N－甲基－2－[4－(2－吡啶基)苯基]乙酰胺的药物制剂

说明书

本发明涉及用于口服的药物制剂，所述药物制剂包含N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺或其水合物和/或溶剂合物、以及酸，涉及用于其生产的方法，以及该制剂用于治疗和/或预防由疱疹病毒所引起的疾病，特别是由单纯疱疹病毒所引起的疾病的用途。

N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺是下式的化合物，其对于由单纯疱疹病毒所引起的疾病是具高度活性的。

N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺

它首先在WO 01/47904中描述，其公开内容特此结合于此作为参考。当下面提及活性化合物(I)时，还包括N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺的全部修饰形式以及水合物和/或溶剂合物。

对于活性化合物(I)，需要快速释放和储存稳定的片剂用于人类中疱疹疾病的治疗。快速释放在这里指的是，在37℃在例如0.1N盐酸中，在30分钟之内释放活性化合物的量的至少80％。储存稳定性的特征在于，在所述片剂分别在限定的气候条件(温度、湿度)下储存数星期或数月之后，活性化合物(I)的不变的释放特征，并且其特征在于所述活性化合物的化学稳定性。

为此，所述活性化合物通常与通常的药物赋形剂混合，可以制粒并随后被压缩成片剂。赋形剂的典型类别是崩解剂(崩解助剂)、填充剂、粘合剂、润滑剂和表面活性剂。这些可以独立地或者以任何组合使用，以便获得所需的活性化合物的快速释放和制剂(片剂)的储存稳定性。

如果将那些现有技术已知的制剂应用于这里描述的活性化合物(I)，则意外地显示没有活性化合物的立即释放，而是存在治疗上不需要的显著延时释放。

该释放行为的原因分别是活性化合物(I)的“结块”或者凝胶形成，其利用纯的活性化合物(I)以极端方式显示在释放实验中，但是也可以将其假设成从片剂释放中的原因。

酸性赋形剂(酸性组分)添加到药物制剂特别是片剂在原理上是已知的。例如柠檬酸经常用作稳定剂(络合物形成，pH值的改变)或者用作泡腾片剂中的崩解助剂。其它酸诸如山梨酸、丙酸或苯甲酸通常作为防腐剂但是不经常在片剂中发现。一些酸如例如硬脂酸适合作为润滑剂或乳化剂。而且，存在聚合的酸诸如也可以用作药物赋形剂的聚丙烯酸或聚交酯。

迄今未描述的是，在不添加气体生成物质诸如碳酸钠的情况下，将酸用于与改善稳定性组合的加速活性化合物释放的用途。

本发明的一个目的是提供药物制剂，从所述药物制剂可以产生具有充分的活性化合物(I)释放速率的片剂，并且其同时具有优异的储存稳定性。

意外地发现了，上述目的可以由除通常的药物赋形剂之外还以特定定量的比例包含酸的药物制剂实现。气体生成物质的添加不是必要的。

酸的添加发生在所述药物制剂的生产期间。用活性化合物(I)与酸的组合湿法制粒，特别充分地实现活性化合物(I)从所述片剂的良好释放速率。

而且，意外发现了，活性化合物(I)的释放速率和储存稳定性取决于使用的酸以及所述酸的定量比例。

本发明因此涉及用于口服的药物制剂，所述药物制剂包含N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺或其水合物和/或溶剂合物，一种或多种通用的药物赋形剂和酸，其中乙酰胺和酸形成盐。

适合的酸例如盐酸、乙酸、硫酸、乳酸、柠檬酸、甲磺酸或苯甲酸，优选硫酸、甲磺酸或苯甲酸并且特别优选甲磺酸或苯甲酸。

本发明还涉及N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺的盐。

N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺的盐包括例如酸加成盐诸如盐酸、乙酸、硫酸、乳酸、柠檬酸、甲磺酸或苯甲酸的盐和/或其各自的水合物或溶剂合物。特别优选的是N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺盐酸盐、N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺甲磺酸盐或N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺苯甲酸盐或它们的水合物。