[发明专利]包含羟基化奈必洛尔的药物组合物

说明书

John P.O’Donnell，Walter Owens，Joseph Duncan，Andrew Shaw，全部属于Morgantown，WV；Jinn Wu属于Princeton Junction，NJ

根据35USC§119，本申请要求2005年1月31日提交的序号为60/648,551的美国临时申请及2006年1月3日提交的序号为60/755,856的美国临时申请的优先权。

技术领域

奈必洛尔的代谢产物具有药理学性质，该药理学性质在治疗多种疾病如心血管疾病中可能是有利的，所述心血管疾病可包括高血压、动脉粥样硬化及充血性心力衰竭。特别地，奈必洛尔及其关键的代谢产物对NO代谢具有作用，不依赖于β₁-选择性相互作用，并且奈必洛尔代谢产物对内皮NO释放的有利作用与其在心血管病治疗中的应用相关联。本发明描述了羟基化奈必洛尔代谢产物、含有至少一种羟基奈必洛尔代谢产物的组合物，以及使用该组合物治疗和/或预防心血管疾病或障碍的方法。

发明背景

内皮一氧化氮的正常产生对于维持血管功能是重要的。增加内皮NO释放导致平滑肌细胞收缩性降低，血管阻力减少。然而，在高血压和高脂血症的状况下，内皮的功能障碍引起NO释放的显著降低，其导致：1)血管收缩和血管痉挛增加；2)更多的单核细胞和LDL浸润；3)血管平滑肌细胞的增殖；4)氧化应激增加；以及5)血小板聚集增加。据提示，恢复内皮功能和NO代谢的物质在多种心血管病(包括冠状动脉疾病和心力衰竭)的治疗中具有益处。

发明概述

急性给药后，羟基化奈必洛尔代谢产物以浓度依赖的方式增加人内皮细胞制备物中的NO释放。此外，长期给药后，多种羟基化奈必洛尔代谢产物(包括但不限于4-羟基-6，6’二氟-、4-羟基-5-酚-6，6’二氟-和4-羟基-8-酚(pheno)-6，6’二氟-)具有增加人内皮细胞中NO释放的能力。本发明提供了羟基化奈必洛尔代谢产物和含有奈必洛尔和/或奈必洛尔的至少一种羟基化代谢产物和/或至少一种用于治疗心血管疾病的化合物或其药学上可接受的盐的组合物。此外，本发明提供了通过给予奈必洛尔的至少一种羟基化代谢产物，治疗和/或预防以一氧化氮不足为特征的血管疾病的方法，所述羟基化代谢产物能够向受血管疾病影响的靶部位释放治疗有效量的一氧化氮。另外，本发明涉及给予奈必洛尔的至少一种羟基化代谢产物，治疗和/或预防偏头痛。本发明还可以联合或单独用于治疗代谢综合征障碍。

附图简述

图1：急性处理(50μM处理)之后，奈必洛尔及代谢产物对人内皮细胞中峰NO释放的作用。

图2：急性处理(50μM处理)之后，奈必洛尔及代谢产物对人内皮细胞中峰NO释放的作用。

图3：急性处理(10μM治疗)之后，奈必洛尔及代谢产物对人内皮细胞中峰NO释放的作用。

图4：显示了用乙酰胆碱、奈必洛尔和奈必洛尔代谢产物(5μM治疗)处理之后的峰NO释放。

图5：显示了用奈必洛尔代谢产物急性处理之后的浓度-响应效应。

图6：显示了用奈必洛尔、奈必洛尔对映异构体和4-羟基奈必洛尔急性处理之后的浓度-响应。

图7：显示了使用羟基化奈必洛尔急性药物处理(1.0μM)从美国白人(空心条)和黑人(实心条)供体中分离出的HUVECs之后测量的NO释放的量。值是平均值±S.D.(n＝5)。

图8：合成的靶手性代谢产物—(R，S，S，S)系列—10种化合物。

图9：胺1的合成。

图10：环氧化物1的合成。

图11：胺2的合成，第1部分。

图12：胺2的合成，第2部分。

图13：环氧化物2的合成。

图14：胺3的合成。

图15：环氧化物3的合成。

图16：胺4的合成。

图17：环氧化物4的合成。

图18a：胺-X和环氧化物-Y的偶联以生产靶羟基化奈必洛尔代谢产物，第1部分。

图18b：胺-X和环氧化物-Y的偶联以生产靶羟基化奈必洛尔代谢产物，第2部分。

发明详述

定义

为了方便，在进一步说明本发明之前，在此收集了在说明书、实施例和附加的权利要求中所用的某些术语。应根据该公开内容的剩余部分来阅读并由本领域技术人员来理解这些定义。除非另外定义，本文中所用的全部技术和科学术语具有与本领域普通技术人员常规理解的相同的含义。