[发明专利]抗癌化合物及其中间体和生产方法

说明书

技术领域

本发明涉及2-乙酰基-2，3二氢-5-羟基萘并[2，3-b]呋喃-4，9-二酮及其制备，以及从上述化合物中制备具有抗癌活性的2-(1-羟乙基)-5-羟基萘并[2，3-b]呋喃-4，9-二酮的方法。本发明还涉及一种含有2-(1-羟乙基)-5-羟基萘并[2，3-b]呋喃-4，9-二酮的消旋体或α-异构体作为有效成份的抗癌剂

背景技术

2-(1-羟乙基)-5-羟基萘并[2，3-b]呋喃-4，9-二酮的分子式为：

是一种包含在紫葳、天然紫杉树木(Taheebo)(Tabebuia avellanedaeLorentz ex Griseb)、洛伦兹、空心莲子草)中有光学活性的化合物，它具有β异构体并被认为具有极好的抗癌活性(例如参见：专利文献1)。然而，除了从上述植物中提取外，获取2-(1-羟乙基)-5-羟基萘并[2，3-b]呋喃-4，9-二酮的方法还是未知，因此，基于上述植物的稀缺性及其产率非常低(0.05％)(例如参见：非专利文献1)的原因，2-(1-羟乙基)-5-羟基萘并[2，3-B]呋喃-4，9-二酮还未被完全当作药物来使用。

[专利文献1]JP2669762

[非专利文献1]Shinichi Ueda等人，植物化学，1994，Vol.36(2)，p.323-325

发明内容

因此，廉价而容易地合成可当作药物使用的2-(1-羟乙基)-5-羟基萘并[2，3-b]呋喃-4，9-二酮将令人愉悦。

5-羟基萘-1，4-二酮(又指胡桃醌)能够以相对低的成本获得，本发明人发现通过使用胡桃醌作为初始材料，2-(1-羟乙基)-5-羟基萘并[2，3-b]呋喃-4，9-二酮可以以较高产率廉价且容易地合成，以完成本发明。因此，本发明涉及一种通过胡桃醌容易地得到2-乙酰基-5-羟基萘并[2，3-b]呋喃-4，9-二酮作为中间体，进而制备2-(1-羟乙基)-5-羟基萘并[2，3-b]呋喃-4，9-二酮的方法。本发明人已经成功地实施本发明，按照本方法提取的2-(1-羟乙基)-5-羟基萘并[2，3-b]呋喃-4，9-二酮可以以消旋体形式获得，该消旋体可以通过传统的光学办法被分离为α-和β-异构体。并且，消旋体和α-异构体被认为比β-异构体要安全。

本发明提供了一种方法以用于廉价而容易地制备2-(1-羟乙基)-5-羟基萘并[2，3-b]呋喃-4，9-二酮。而且，虽然从植物中提取出来的2-(1-羟乙基)-5-羟基萘并[2，3-b]呋喃-4，9-二酮是β-异构体，而本发明的方法可以以消旋体混合物提供所述化合物。进一步地，可以获取β-异构体的对映体(以下称为α-异构体)，这种α-异构体是不能够从植物中获取的，其手性地从消旋体混合物中分离，例如，通过柱层析法或者是光学的方法。

具体实施方式

在第一实施方案中，本发明提供一种用于制备通式(III)的化合物的方法：

其中R是C₁-C₆烷基，包括：在碱的存在下，通式(I)的化合物与通式(II)的化合物反应：

其中R的定义同上，X¹和X²各自独立地是卤原子。

在另一实施方案中，本发明提供一种制备通式(III)的化合物的方法：

其中，R是C₁-C₆烷基，包括：在碱的存在下，通式(I)的化合物和通式(II)的化合物反应：

其中R的定义同上，X1和X2各自独立地是卤原子，以提供通式(VII)的化合物

其中R的定义同上，随后通过氧化剂氧化所得的通式(VII)的化合物。

作为一个优选的实施方案，本发明提供了一种制备通式(IV)的化合物的方法。

其中R的定义同上，以及波纹线是指消旋体，其进一步包含利用还原剂来还原在上述方法的任意一种方法中得到的通式(III)化合物的步骤。

另外，本发明提供了一种制备通式(IV)的消旋混合物的方法：

其中R的定义同上，波纹线是指消旋体，其包括：通过一种还原剂还原通式(III)的化合物。

其中R的定义同上，所述化合物(III)可以直接地从通式(I)的化合物或经由通式(VII)的化合物制备。