[发明专利]对映异构纯的4－吡咯烷子基苯基苄基醚衍生物的制备方法

说明书

本发明涉及对映异构纯的4-吡咯烷子基苯基苄基醚衍生物的制备方法。本发明还涉及可用于本发明的方法的中间体及其盐。

更具体而言，本发明涉及对映异构纯的式(I)的4-吡咯烷子基衍生物的制备方法：

所述方法包括如下步骤：使式(II)化合物

与(S)-N-(5-氧代-四氢呋喃-3-基)-乙酰胺反应，以获得式(III)化合物：

然后进行式(III)化合物的环化，以获得式(I)化合物；

其中：

R¹是卤素、卤素-(C₁-C₆)-烷基、氰基、(C₁-C₆)-烷氧基或卤素-(C₁-C₆)-烷氧基；

R²¹、R²²、R²³和R²⁴彼此独立地选自氢和卤素；且

n是0、1、2或3。

式(I)化合物的制备已公开在专利申请WO2004/026825中，本申请人是其所有人。然而，该专利申请并未公开本发明的原创方法。此外，已经令人惊奇地发现本发明的原创方法能以高产率和高纯度获得式(I)化合物。

通式(I)化合物是选择性B型单胺氧化酶抑制剂。

单胺氧化酶(MAO，EC1.4.3.4)是含黄素的酶，它负责内源性单胺神经递质如多巴胺、5-羟色胺、肾上腺素或去甲肾上腺素和痕量胺如苯乙胺以及多种胺外源物的氧化脱氨作用。该酶存在两种形式，MAO-A和MAO-B，它们由不同的基因编码[Bach等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA85：4934-4938(1988)]，在组织分布、结构和底物特异性方面存在区别。MAO-A对5-羟色胺、章鱼胺、肾上腺素和去甲肾上腺素具有较高的亲和力；而MAO-B的天然底物是苯乙胺和酪胺。认为多巴胺能被这两种同工型氧化。MAO-B广泛分布于多个器官，包括脑[Cesura和Pletscher，Prog.Drug Research 38：171-297(1992)]。脑MAO-B的活性似乎随着年龄而增加。已把这种增加归因于与衰老有关的神经胶质增生[Fowler等人，J.Neural.Transm.49：1-20(1980)]。另外，MAO-B的活性在患有阿尔茨海默病的患者脑中显著更高[Dostert等人，Biochem.Pharmacol.38：555-561(1989)]，已发现它在老年斑附近的星形胶质细胞中大量表达[Saura等人，Neuroscience 70：755-774(1994)]。在本文中，由于MAO对伯单胺的氧化脱氨作用产生了NH₃、醛类和H₂O₂，这些是具有确定毒性或潜在毒性的物质，因此提出用选择性MAO-B抑制剂治疗痴呆和帕金森病的理论。抑制MAO-B引起了多巴胺的酶灭活，从而延长了多巴胺能神经元中神经递质的供给。与年龄相关的变性过程和阿尔茨海默病和帕金森病也可归因于由于增加的MAO活性和随后由MAO-B带来的H₂O₂的形成增加而引起的氧化应激。因此，MAO-B抑制剂可通过减少氧原子团的形成和提高脑内单胺水平而起作用。

鉴于MAO-B在上述神经性紊乱中的作用，因此非常有兴趣获得能允许控制这种酶活性的有效且具有选择性的抑制剂。例如Bentué-Ferrer等人[CNS Drugs 6：217-236(1996)]讨论了一些已知的MAO-B抑制剂的药理学。然而对不可逆且非选择性的MAO抑制剂活性的主要限制是需要谨慎饮食，这是由于摄入饮食酪胺时有引起高血压危象的风险，以及由于与其它药物相互作用的可能性[Gardner等人，J.Clin.Psychiatry 57：99-104(1996)]，这些不利事件在可逆且具有选择性的MAO抑制剂、尤其是MAO-B抑制剂中出现较少。因此，需要具有高选择性且不具有对酶选择性低的不可逆MAO抑制剂通常所具有的不利副作用的MAO-B抑制剂。

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