[发明专利]具有苯并呋喃并吲哚骨架的钾通道开放剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种具有苯并呋喃并吲哚骨架的钾通道开放剂。更具体的说，本发明涉及一种具有可通过取代基取代而制备的苯并呋喃并吲哚骨架的新颖钾通道开放剂及其制备方法。

背景技术

钾通道属于一个广泛存在且异种的蛋白家族，其选择性地允许K⁺离子跨越细胞膜而迁移。通过维护K⁺离子的优化调整条件及其对膜电位和膜电阻的多种作用，这些通道在调节细胞兴奋性方面发挥重要的作用。在人体中存在不同种类的K⁺通道，其被不同的机理激活。考虑到不同因素对不同种类K⁺通道活性的影响，钙激活的钾通道就是其中之一，它的开放由细胞内钙浓度的提高而决定，并且由跨膜电压和磷酸化状态而调节。

钙激活的钾通道可进一步地分成三种主要类型，其可由它们不同的单通道电导性而在电生理学上辨别开。

BK_Ca(或Maxi-K)通道具有大的单通道电导性(100～250pS)的特定功能，而其它两种主要类型的钙依赖性钾通道为小电导(92～25pS，SK_Ca)和中电导型(25～100pS，IK_Ca)。在这三种通道中，BK_Ca通道特别地受到关注，理由是大量的K⁺流出和它们的大单通道电导而导致膜超极化，以及它们在非易兴奋与易兴奋细胞类型(包括神经元和肌肉)范围内的表达。特别是，BK_Ca通道在形成动作电位以及在神经系统中调节神经元兴奋性和神经-递质释放中起作用。

BK_Ca通道的治疗潜力在病理状况下更加明显，诸如过量Ca²⁺进入而引起的潜在神经毒性级联(neurotoxic cascade)，其可由BK_Ca通道激活剂或开放剂而得到限制或阻断。因此，设计BK_Ca通道的化学开放剂是用于开发治疗创伤和缺血性事件或神经退化过程而导致的神经元损伤的药物的一种策略。

也可以利用BK_Ca通道开放剂的舒张血管作用，以开发治疗心血管疾病或高血压、气道平滑肌相关疾病如哮喘和勃起障碍的药物。

BK_Ca通道是包括两种不同的亚单元：毛孔形成的α亚单元和辅助β亚单元。尽管仅由四个α亚单元形成的通道可以是功能性的，但是β亚单元改变了同型(homomeric)通道的生物物理学和药理学性质，包括Ca²⁺和电压敏感性以及门控动力学(gating kinetics)。

几种化合物已被开发并报道为BK_Ca通道开放剂(例如脱氢大豆皂甙-I(dehydrosoyasaponin-I)、maxikdiol、NS-1619、BMS-204352、17-β-雌二醇、溴乙烷他莫昔芬(ethylbromide tamoxifen)、海松酸和环氧二十碳三烯酸)。尽管有些合成的激活剂如NS-1619和BMS-204352作用于α亚单元，但是BK_Ca通道的其它开放剂包括脱氢大豆皂甙-I和17-β-雌二醇需要β亚单元来起它们的作用。几种衍生自天然产物的激活剂例如脱氢大豆皂甙-I不能透过细胞膜，并且只能对BK_Ca通道的细胞内侧起作用。

在美国专利号6,288,099中，苯并呋喃并吲哚骨架及其衍生物作为钙通道开放剂已被公开。但是，在这个公开文件中，只是提议了苯并呋喃并吲哚整个骨架及其宽泛的衍生物，而没有指定选择的取代基。

在原型的BK_Ca通道开放剂1(BMS-204352)、喹诺酮相似物2和取代的苯并呋喃并吲哚相似物3中，据报道，化合物1以剂量依赖的方式选择性地使BK_Ca通道激活曲线朝着较小的正膜电位的方向移动，而且目前在临床试验中靶向作用于急性缺血性中风。

苯并呋喃并吲哚相似物3被研究作为BK_Ca通道开放剂，在关于分离大鼠膀胱平滑肌细胞的电压钳试验中，显示膀胱选择性平滑肌松弛作用以及增加向外的电流。但是，没有进一步报道关于被复制BK_Ca通道中结构活性或生物性质的结果。

发明内容

本发明的目的是提供一种具有苯并呋喃并吲哚骨架、下式(I)所示的钾通道开放剂。

其中，