[发明专利]制备1－氨基哌啶衍生物的方法

说明书

本发明涉及一种制备通式(I)化合物的方法

式(I)的肼衍生物是制备生物活性分子的有价值的中间体。因而，通式(I)化合物被用于合成CB₁拮抗剂，例如Rimonabant^(EP656354；Shim等人，J.Med.Chem.2002，45，1447-1459；Lan等人，J.Med.Chem.1999，42，769-776)。

例如，1-氨基哌啶的制备是本领域技术人员所熟知的。因而，Auelbekov等人和Seebach等人提出在Zn/AcOH存在下将1-亚硝基-哌啶还原成氨基衍生物(Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal，1985，19，829-32；Synthesis，1979，6，423-4)。Jain等人描述了哌啶与氯胺反应以生成相应的肼衍生物(Proceedings-Indian Academy of Science，ChemicalSciences1985，95，381-9)。

上述所建议的合成路线仅允许使用这样的化学品制备设想的化合物，该化学品在没有特殊的保护装置的措施的情况下不能应用于工业规模。考虑到反应的多相性以及在反应中必须使用过量的Zn，因而使用zn/乙酸混合物作为还原剂是不利的。反应批料的后处理通常比较复杂。1-亚硝基哌啶是一种非常强的致癌物质，它的处理也会产生大的技术问题。虽然氯胺是消毒饮用水所广泛使用的试剂，但它以浓缩形式使用对于工业安全也是有问题的。特殊的安全预防必须保证，避免因气体产生对车间和环境的污染，因为在较高浓度时，它对肺是有损害的。

因此，本发明的目的是提供另一种制备通式(I)化合物的方法。尤其是，与现有技术的方法相比，该方法有利于大规模应用。而且在化学工厂中不需要大的花费就可以实施该方法，并且从经济和生态的角度考虑，该方法优于已知的方法。

本发明的目的根据权利要求书实现。

结果，在下述的制备如下通式(I)化合物的方法中，上述目的极其令人惊奇地得以实现，但是却具有不亚于上述的优点，

其中

n可以为0、1，

p可以为0、1、2、3，

X可以为CR¹R¹、O、NR²、NR¹、S，

R¹彼此独立地可以为H、(C₁-C₈)-烷基、(C₁-C₈)-烷氧基、(C₁-C₈)-烷氧基烷基、(C₃-C₈)-环烷基、(C₆-C₁₈)-芳基、(C₇-C₁₉)-芳烷基、(C₃-C₁₈)-杂芳基、(C₄-C₁₉)-杂芳烷基、((C₁-C₈)-烷基)_1-3-(C₃-C₈)-环烷基、((C₁-C₈)-烷基)_1-3-(C₆-C₁₈)-芳基、((C₁-C₈)-烷基)_1-3-(C₃-C₁₈)-杂芳基，

R²为H或可以在酸性或碱性条件下解离的N-保护基，

所述方法由通式(II)的二羰基化合物开始，

其中X、R¹、n、p可以具有上述含义，

使式(II)化合物与一当量通式(III)的肼衍生物反应，

其中R²为可以在酸性或碱性条件下解离的N-保护基，

随后在过渡金属存在下将所形成的化合物氢化，并且任选地在酸性或碱性条件下进行基团R²的解离。利用本发明的方法可以从上述二羰基化合物开始以>76％的产率的制备通式(I)的肼衍生物。