[发明专利]β2肾上腺素能激动剂的肉桂酸盐

说明书

本发明涉及β₂肾上腺素能激动剂的新的盐。具体地讲，本发明涉及下文定义的化合物(A)的新的结晶盐。另外，本发明提供制备化合物(A)的所述结晶盐的方法和包含所述结晶盐的药物组合物及其医药用途。

β₂肾上腺素能受体激动剂是公认有效的治疗肺病，例如哮喘和慢性阻塞性肺疾病(包括慢性支气管炎和肺气肿)的药物。β₂肾上腺素能受体激动剂还可用于治疗早产，以及潜在用于治疗神经性障碍和心脏疾病。

美国专利申请第60/535,784号和US2005/0159448Al(代理公司卷号P-177-US1)描述了下式化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物和立体异构体：

其中：

R¹、R²、R³和R⁴各自独立地选自氢、羟基、氨基、卤素、-CH₂OH和-NHCHO，或者R¹和R²结合在一起选自-NHC(＝O)CH＝CH-、-CH＝CHC(＝O)NH-、-NHC(＝O)S和-SC(＝O)NH-；

R⁵和R⁶之一为[X-C_1-6亚烷基]_n-NR¹⁰R¹¹或C_1-6亚烷基-NR¹²R¹³，而R⁵和R⁶中的另一个选自氢、羟基、C_1-4烷氧基和C_1-4烷基，其中C_1-4烷基任选被卤素取代。

其中：

每个X独立选自-O-、-NH-、-S-、-NHSO₂-、-SO₂zNH-、-NHC(＝O)-和-C(＝O)N H-；

R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地为氢或C_1-4烷基；或者R¹⁰和R¹¹与它们所连接的氮原子一起，或者R¹⁰与它所连接的氮原子和相邻C_1-6亚烷基的碳原子一起，或者R¹²和R¹³与它们所连接的氮原子一起，或者R¹²与它所连接的氮原子和相邻C_1-6亚烷基的碳原子一起，形成具有5-7个环原子的杂环或杂芳环，其中所述环任选含有一个选自氧、氮和硫的额外杂原子，其中氮原子任选被-S(O)₂-C_1-4烷基取代；和

n为1、2或3；和

R⁷、R⁸和R⁹各自独立地为氢或C_1-6烷基。

前面提及的美国申请中的化合物据说是有效的选择性β₂肾上腺素能受体激动剂。

前面提及的美国申请中的实施例1是下述化合物：

5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-氨基-2-甲基-丙氧基)-苯基氨基]-苯基}-乙基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮(以下称为化合物A)，其可用以下结构式(I)来表示：

我们现已发现化合物A的某些新的盐，即肉桂酸盐、4-甲氧基肉桂酸盐、4-苯基肉桂酸盐和4-甲基肉桂酸盐，在下文统称为“本发明(的)盐”。

因此，第一方面，本发明提供5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-氨基-2-甲基-丙氧基)-苯基氨基]-苯基}-乙基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮的盐，选自肉桂酸盐、4-甲氧基肉桂酸盐、二-(4-苯基肉桂酸盐)和4-甲基肉桂酸盐。

本发明还提供上述式(I)化合物的盐，其中所述盐选自肉桂酸盐、4-甲氧基肉桂酸盐、二-(4-苯基肉桂酸盐)和4-甲基肉桂酸盐。

在一个实施方案中，本发明提供5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-氨基-2-甲基-丙氧基)-苯基氨基]-苯基}-乙基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮的肉桂酸盐。