[发明专利]经取代的苯并唑化合物的纯化方法

说明书

本项申请主张2005年3月7日提交的US临时专利申请系列号60/659,212的权益，其全部内容包括在本项申请之中。

本发明的技术领域

本发明涉及经取代的苯并唑化合物的纯化方法，特别是2-(3-氟-4-羟基-苯基)-7-乙烯基-苯并唑-5-醇。该方法包括从丙酮和乙腈溶液中再结晶次化合物；用一种澄清剂处理在乙酸乙酯溶液中的这种粗纯产物，以及从一种混合溶剂系统中沉淀或研制这种化合物。

本发明的背景资料

雌激素在哺乳动物组织中的多效性作用已被充分证实，现已明确，雌激素作用于多种器官系统[Mendelsohn and Karas，New England Journalof Medicine 340：1801-1811(1999)；Epperson et al.，PsychosomaticMedicine 61：676-697(1999)，Crandall，Journal of Womens Health&Gender Based Medicine 8：1155-1166(1999)，Monk and Brodaty，Dementia&Geriatric Cognitive Disorders 11：1-10(2000)，Hum and Macrae，Journalof Cerebral Blood Flow&Metabolism 20：631-652(2000)，Calvin，Maturitas 34：195-210(2000)，Finking，et al.，Zeitschrift fur Kardiologie89：442-453(2000)，Brincat，Maturitas 35：107-117(2000)，Al-Azzawi，Postgraduate Medical Journal 77：292-304(2001)]。雌激素可通过数种途径对组织发挥作用，最充分描述特征的作用机制为与雌激素受体相互作用而导致基因转录的改变。雌激素受体为配位体激活的转录因子，属于细胞核受体超家族。该家族的其他成员包括黄体酮、雄性激素、糖皮质类固醇和矿物性皮质类固醇受体。结合在配位体上以后，这些受体二聚物化，通过直接结合在特异的DNA序列(已知的反应单元)或与其他的转录因子(例如AP1)相互作用然后再直接结合在特异的DNA序列上而激活基因转录[Moggs and Orphanides，EMBO Reports 2：775-781(2001)，Hall，et al.，Journal of Biological Chemistry 276：36869-36872(2001)，McDonnell，Principles of Molecular Regulation.p351-361(2000)]。一组“共调节”蛋白质也可与配位体结合的受体相互作用并进一步调节其转录活性[McKenna，et al.，Endocrine Reviews 20：321-344(1999)]。业已显示，雌激素受体可以依赖配位体的方式或不依赖配位体的方式抑制NFκB-介导的转录[Quaedackers，et al.，Endocrinology142：1156-1166(2001)，Bhat，et al.，Journal of Steroid Biochemistry&Molecular Biology 67：233-240(1998)，Pelzer，et al.，Biochemical&Biophysical Research Communications 286：1153-7(2001)]。

雌激素受体也可通过磷酸化而被激活。这种磷酸化是由生长因子(例如EGF)介导的，并引起缺乏配位体的基因转录的改变[Moggs andOrphanides，EMBO Reports 2：775-781(2001)，Hall，et al.，Journal ofBiological Chemistry 276：36869-36872(2001)]。

一种其特点被较少描述的方式是，雌激素可通过一种所谓的膜受体作用于细胞。这样一种受体的存在是有争议的，但业已充分证实，雌激素可引发来自细胞的极迅速的非基因反应。与传导这种作用的分子实体尚未被明确地分离出来，但有证据表明它至少与雌激素受体的核型有关[Levin，Journal of Applied Physiology 91：1860-1867(2001)，Levin，Trends in Endocrinology&Metabolism 10：374-377(1999)]。