[发明专利]含有泰利霉素的固体药物组合物

说明书

本发明涉及泰利霉素(télithromycine)新固体药物组合物，它特别地使病人易于吞咽。

通过固体药物组合物口服活性组分的单位量往往强制性地规定制备成一定尺寸的片剂，以致使得许多病人(当然包括儿童)吞咽困难，但还不仅如此。另外，该活性组分的性质迫使往其中添加许多赋形剂，有时很大量的赋形剂，为了保证试剂的粘附，且还保证主要功能，甚至基本功能，例如寻求掩蔽活性组分的味道时。对于大环内酯/酮内酯类化合物(如泰利霉素)，更特别是这种情况。

欧洲专利EP 0 680 967描述了活性组分泰利霉素，即11，12-二脱氧-3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核糖吡喃己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧代羰基((4-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丁基)亚氨基))-红霉素。口服途径是这种具有抗菌素性质的活性组分的优选给药形式。

因此，目前销售的是剂量400mg和300mg的泰利霉素片剂。这些片剂含有(以糖衣包裹前片剂重量计)比例为50重量％的活性组分，以及高比例的能制粒的赋形剂(近30重量％的乳糖)，能崩解的赋形剂混合物(近13重量％的混合物，改混合物包括很大量的玉米淀粉和很少量的交联羧甲基纤维素钠)，低百分比稀释剂(4-5重量％微晶纤维素)，以及低百分比粘结剂(2重量％以下)和润滑剂(1重量％以下)，这些片剂覆盖胶膜。

这些400mg和300mg的泰利霉素片剂的总质量因此分别是800和600mg(不包括胶膜)，具有分别为(18mm×9mm)和(13.9mm×8.7mm)的大尺寸长方形状剂型。因此容易想象，病人吞咽这样一些片剂有时是很困难的。

因此期望能够降低这些泰利霉素片剂的尺寸。

可以有解决这个问题的思想，简单地通过提高该片剂组合物中的活性组分比例，因此，在相同的活性组分剂量时减小片剂的尺寸。然而，泰利霉素活性组分具有对于目前销售的片剂是不可能的特定机械性能：如前面所指出的，对于这些销售片剂在糖衣包裹前在这些组合物中比例为50重量％的泰利霉素组成最大量。

另外，除这种特定活性组分固有的这个片剂尺寸问题外，在实施制备片剂的工业方法时还显示出存在着与泰利霉素相关的其它缺陷。

泰利霉素事实上是很难压制的活性组分。其结果是得到的片剂的机械特性不能令人满意，对于允许高流量生产时尤其如此。在压制过程中，会出现片剂分裂的趋势，造成显然不适当的高片剂废弃率(被宣称为由于缺乏内聚力而出现外观缺陷形成的非一致性)，因此导致比较大的经济损失。

现在十分令人惊奇、出乎意外地发现了新的用于泰利霉素片剂的组合物，由于该组合物，有可能同时克服前面提到的主要缺陷，特别地，一方面，能够含有非常高比例的泰利霉素活性组分，除胶膜外可以直到该片剂的80重量％，因此，在相同活性组分剂量时能提供其尺寸非常明显减小的片剂，另一方面，能够十分明显地提高该片剂在糖衣包裹之前的断裂强度，因此，在工业规模上能非常明显地降低因与缺乏内聚力相关的外观缺陷而产生的片剂废弃率。

因此，本发明的目的是固体药物组合物，它含有泰利霉素或其中一种它与药学上可接受酸的加成盐作为活性组分，其特征在于它含有(相对于该组合物总重量)：

-按照泰利霉素比例为0.1-80重量％的泰利霉素或其中一种它与药学上可接受酸的加成盐，以及

-按照比例10-50重量％的至少一种具有塑性性能的稀释剂。

除非另外明确指出，相对于该组合物总重量的以重量表示的比例应该理解是相对于该组合物总重量，而没有计算可能的糖衣包裹，特别是胶膜包裹。

更具体地，泰利霉素活性组分的重量比例(它以或不以与药学上可接受酸的加成盐的一种形式存在)是泰利霉素化合物重量相对于该组合物总重量而计算的比例，没有计算其最后片剂的可能的糖衣包裹，特别是胶膜包裹。

作为泰利霉素与药学上可接受酸的可能的加成盐，特别地可以列举与无机或有机酸的加成盐，特别地与乙酸、丙酸、三氟乙酸、马来酸、酒石酸、甲烷磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸，更特别地硬脂酸、乙基琥珀酸或月桂基硫酸生成的加成盐。

本发明的组合物优选地含有泰利霉素或其中一种它与药学上可接受酸的加成盐，该加成盐根据(相对于该组合物总重量)泰利霉素的比例是50-80重量％，更特别地60-80重量％，更特别地60-70重量％。