[发明专利]NK1拮抗物

说明书

本发明涉及通式如下的化合物：

其中

R¹/R¹′是氢或甲基；

X是-C(O)N(CH₃)-或-N(CH₃)C(O)-；

并涉及其可药用的酸加成盐。

本发明包括如下的新的式I化合物：

2-甲基-6′-(4-甲基-哌嗪-1-基)-[3，4′]联吡啶基-3′-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺和2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[2-甲基-6′-(4-甲基-哌嗪-1-基)-[3，4′]联吡啶基-3′-基]-异丁酰胺。

式I化合物由WO05/002577包括，其中此类化合物用于治疗精神分裂症。此外，结构类似的NK-1拮抗物在EP 1035 115A1中描述用于治疗抑郁症、焦虑和呕吐。在过去，鉴于此类化合物的低溶解度，其在标准盖伦制剂组合物中标准药物剂量下作为活性成分使用，例如为治疗某些CNS疾病而静脉内施用是不可能的。

现在已经发现本发明的式I化合物及它们的盐以有价值的改良治疗特性为特征。本发明的化合物是神经激肽1(NK-1，P物质)受体的拮抗物并且它们具有超过本技术领域内所述相关化合物的优势。已经令人惊讶地发现与本技术领域内已公开的相似化合物相比，本发明的式I的NK-1拮抗物具有非常优良的溶解度。优良的溶解度是有效药物必需的重要条件。一种物质在另一种物质中的溶解度是在给定温度和压力下可以溶解的最大量。物质在溶液中的比例取决于它们在溶液中的界限值。溶解度是一种物质均匀地与另一种物质(例如固体在液体中)混合的能力。固体在液体中的溶解程度在0至100％间变化，这取决于物质的化学结构；到固体为可溶解的程度时，固体丧失起晶体形式并且其以分子和离子分散于溶剂内形成真溶液。

P物质是属于速激肽家族肽的天然存在的十一肽，速激肽因其促进血管外平滑肌组织收缩作用而得此名称。P物质的受体是G蛋白偶联受体超家族的成员。

P物质(NK-1)的神经肽受体广泛遍布于哺乳动物神经系统(尤其是脑和脊髓神经节)、循环系统和外周组织(尤其是十二指肠和空肠)并且参与调节多种多样的生物学过程。

哺乳动物速激肽P物质的中枢作用和外周作用与多种炎症病症包括偏头痛、类风湿性关节炎、哮喘和炎症性肠病以及催吐性反射的间介作用和中枢神经系统(CNS)疾病如帕金森病(Neurosci.Res.，1996，7，187-214)、焦虑(Can.J.Phys.，1997，75，612-621)和抑郁症(Science，1998，281，1640-1645)的调节相关。

在“Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonists”，J.Auton.Pharmacol.，13，23-93，1993中显示了速激肽受体拮抗物在疼痛、头痛、尤其是偏头痛、阿尔茨海默病、多发性硬化、吗啡戒断衰减(attenuationof morphine withdrawal)、心血管改变、水肿如热损伤所致水肿、慢性炎症性疾病如类风湿性关节炎、哮喘/支气管超敏性反应和其它呼吸性疾病(包括过敏性鼻炎)、肠炎症性疾病(包括溃疡性结肠炎和克隆病)、眼损伤和眼炎症性疾病中有效的证据。

此外，正开发神经激肽1受体拮抗物用于治疗与速激肽、尤其是P物质的过量或不平衡有关的多种生理性疾病。在其中涉及P物质的疾病的实例包括中枢神经系统疾病如焦虑、抑郁症和精神病(WO 95/16679、WO95/18124和WO 95/23798)。

神经激肽-1受体拮抗物还用于治疗晕动病和用于治疗诱导性呕吐。

此外，在The New England Journal of Medicine，第340卷，第3期190-195，1999中已经描述通过选择性神经激肽-1-受体拮抗物减少顺铂诱导的呕吐。

此外，US 5,972,938描述了通过施用速激肽受体如NK-1受体拮抗物治疗心理免疫疾病或身心疾病的方法。