[发明专利]适于药物制剂的氯吡格雷碱及其制备方法

说明书

相关申请

本申请要求于2005年2月24日提出的美国临时申请第60/656,738号、2005年3月7日提出的美国临时申请第60/659,544号、2005年3月14日提出的美国临时申请第60/661,701号和2005年4月26日提出的美国临时申请60/675,371号的利益。通过引证的方式将它们并入到本申请内。

技术领域

本发明涉及适用于制药用途的氯吡格雷碱。

技术背景

动脉粥样硬化指形成导致动脉出现增厚并产生弹性降低的动脉壁斑块。动脉粥样硬化是由动脉的内层受到损害所引起。这种损害是由日常活动及诸如：高胆固醇、高血压、吸烟和感染这类疾病所致。

斑块在受损害的位置处的动脉内壁形成。这些斑块主要由脂肪组织和平滑肌细胞构成。斑块的形成通常导致受损害处出现因血小板聚集而产生的血凝固。此凝固可以导致重要器官的血流量减少或停止，进而引起心脏病发作或其它严重情况。斑块也可以破裂，并沿动脉输送血块，此间称这些血块为栓塞物，如果这些血块沉积在更小的血管内则可以完全阻碍血流。

抗血小板活性方法在对抗由动脉粥样硬化引起的经常性致命后果时是令人满意的。氯吡格雷是诱发性血小板聚集的抑制剂，其通过抑制腺苷二磷酸与其受体相结合而发生作用。氯吡格雷被肝脏新陈代谢为活性态。其抗血小板活性被延长，在用药后甚至长达十天仍可以阻止任何血小板活性。

氯吡格雷化学名称为(+)-(S)-α-(o-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯，其结构如下：

氯吡格雷公开在美国专利第4,529,596号(EP 99802、JP59027895)、6,258,961号、5,036,156号(EP420706，JP3120286)、6,080,875号(EP971915，JP2001513806)和6,180,793号(EP981529，JP2001525829)中。

氯吡格雷的血小板抑制活性使其成为一种用于减少缺血性中风、心脏病发作或因诸如动脉粥样硬化类血管病引起的跛行发病率的有效药物。通过抑制血小板聚集，氯吡格雷减少动脉阻断的机会，进而防止了中风和心脏病发作。美国专利第5,576,328描述了一种通过使用氟吡格雷来防止二级缺血事件发生的方法，此间通过引证方式将其并入到本申请内。

氯吡格雷当前以其酸式硫酸盐(即硫酸氢盐)形式被使用。氯吡格雷硫酸氢盐的经验式为C₁₆H₁₆Cl N0₂S·H₂S0₄。它现在以名为PLAVIX^片剂形式出售，其内含约98mg的氯吡格雷硫酸氢盐(相当于75mg氯吡格雷碱)。

以PLAVIX^为据表明：可将氯吡格雷作为药学上可接受的盐施用给病人。氯吡格雷碱被避免用于制剂，主要是因为它以一种被溶剂和氯吡格雷酸高度污染的油形式存在。早期有关氯吡格雷的专利(美国专利4,847,265)公开：“氯吡格雷碱是一种油，但它的盐酸盐是以一种白色粉末形式存在。油状产品通常难于提纯，对于制备药物组合物而言，优选使用通常可通过重结晶纯化的晶体产物。”最近申请的专利申请W002/059128也声明：“氯吡格雷碱是一种油状液体，为方便制剂配方，可将此碱转化为药学上可接受的盐。”

氯吡格雷碱以油形式存在，使氯吡格雷碱的配方设计不可行，因为此油含有不可接受量的溶剂和氯吡格雷酸。例如，国家食品药品监督管理局要求有效药用成分中存有的乙醇在量上应小于5000ppm。在本领域内，需要具有此纯度的氯吡格雷碱，以满足国家食品药品监督管理局和药品生产质量管理规范(GMP)的要求，以便用于制备药物制剂。

发明概述

在一种实施方案中，本发明提供总残留有机溶剂量小于约2％重量的氯吡格雷碱。在其它实施方案中，提供的氯吡格雷碱中所含总残留有机溶剂量小于约1％重量，小于约0.5％重量，或小于约1000ppm。在一种实施方案中，所述溶剂为甲醇、乙醇或乙酸乙酯中的至少一种。

在另一种实施方案中，根据HPLC(高效液相色谱)测得的面积百分比，本发明提供的氯吡格雷碱含总杂质量小于约0.5％。在其它实施方案中，根据HPLC测得的面积百分比，氯吡格雷酸含量小于约0.3％、或小于约0.1％、或小于约0.02％。

本发明还提供氯吡格雷碱的药用组合物及其用于抑制哺乳动物体内血小板聚集的方法。