[发明专利]环庚[b]吡啶－3－羰基胍衍生物及含有该衍生物的医药品

说明书

技术领域

本发明涉及医药品，特别涉及具有对Na⁺/H⁺交换体(NHE)的抑制作用的环庚[b]吡啶-3-羰基胍衍生物及含有该衍生物的医药品。

背景技术

缺血心肌在缺血早期被再灌注时，几乎不发生组织学方面的变化，但如果持续缺血在坏死进程中被再灌注，则会出现以Ca²⁺超载为主因的被称作再灌注性心律失常·无复流现象·心肌坏死的再灌注损伤。如果这些再灌注损伤能够被控制在最小限度内，则可期待死亡率及心肌梗塞后心机能的改善。

细胞膜的NHE是通过实施Na⁺向细胞内的流入和H⁺向细胞外的汲出来调节细胞内的pH的离子转运体，缺血再灌注时的Ca²⁺超载被认为是由NHE的活性亢进导致的。因此，认为NHE抑制剂可抑制Ca²⁺超载，并可抑制再灌注性心律失常造成的心室纤颤及心肌坏死的扩大。

此外，NHE也被暗示与心脏以外的脑或肝脏、肾脏等各种脏器的缺血或缺血再灌注障碍、高血压、心绞痛、心肥大、糖尿病、细胞增殖性疾病或血管内皮障碍造成的疾病有关。因此，NHE抑制剂被期待对上述疾病的抑制有效，被认为可作为治疗药或预防药使用。

下式表示的保钾利尿药阿米洛利是具有酰基胍的吡嗪衍生物，被报道具有NHE抑制作用，还显示出抗心律失常作用(非专利文献1)。但是，阿米洛利的抗心律失常作用较弱，且具有降压作用及盐分排泄作用，这些都会成为心律失常的治疗中的不良副作用。

作为无盐分排泄作用且具有NHE抑制作用并显现抗心律失常作用的衍生物，分别报道了苯甲酰胍衍生物(非专利文献2、专利文献1和2)、吲哚基胍衍生物(专利文献3)、氨基胍肼衍生物(专利文献4)、环烷[b]吡啶衍生物(专利文献5)。

近年，有报道称NHE抑制剂如果通过血脑屏障到达脑部，则对特定部位表现出共通的特有的神经毒性(非专利文献3)。此外，有报道称NHE1基因缺损小鼠出现明显的运动失调并在小脑、前庭核、耳蜗核出现特异的神经障碍(非专利文献4)。上述神经毒性可能会引发各种神经障碍。因此，希望开发出对神经细胞无影响的NHE抑制剂。

专利文献6中，作为减弱对神经系统、特别是中枢神经系统的作用的方法，提出了介以各种交联基团在现有的NHE抑制剂中导入-SO₃H基(磺基)或-PO₃H₂基等的技术方案，具体揭示了吲哚基胍衍生物。但是，不仅对于其作用效果未揭示具体的数据，而且未证明对于所有的NHE抑制剂的有效性。

实际上，本发明者合成各种化合物并进行探讨后发现，因为根据取代基和作为母核的NHE抑制剂的组合的不同，NHE抑制作用会大幅减弱或者服用后马上被分解代谢而转变为原来的NHE抑制剂，或者衍生物本身表现出对于中枢神经系统的作用，并不一定具有减弱对于中枢神经系统的毒性作用的效果。

专利文献1：日本专利特开平05-339228号公报

专利文献2：日本专利特开平08-073427号公报

专利文献3：日本专利特开平08-208602号公报

专利文献4：日本专利特开2000-191641号公报

专利文献5：国际公开第98/39300号文本

专利文献6：国际公开第01/044186号文本

非专利文献1：Circulation，1989年，79卷，p.1257-1263

非专利文献2：Journal of molecular cell cardiology，1992年，24卷(suppl.I)，S.92

非专利文献3：European Journal of Pharmacology，2003年，459卷，p.151-158

非专利文献4：Cell，1997年，91卷，p.139-148

发明的揭示

本发明的目的是提供可作为具有对于NHE的抑制作用、且对于中枢神经系统的毒性作用被减弱了的医药品使用的低分子化合物。

基于所述现状，本发明者认真研究了对于中枢神经系统的毒性作用被减弱了的NHE抑制剂后发现，9-羟甲基-环庚[b]吡啶-3-羰基胍衍生物的9位甲基上的羟基转变为特定的取代基而得的化合物在体外及体内都显现出高NHE抑制作用，且在血中不易发生转换为原来的9-羟甲基体的分解，向脑部的转移也较少，所以其对于中枢神经系统的毒性作用极低。

即，本发明涉及通式(1)