[发明专利]非甾类糖皮质激素受体调节剂

说明书

本发明涉及糖皮质激素受体调节化合物以及这些化合物在治疗中的用途。 

细胞内受体是一类在结构上相关的涉及调节基因蛋白质的蛋白质。甾类激素受体是这类受体中的一种亚型，包括糖皮质激素受体(GR)、黄体酮受体(PR)、雄激素受体(AR)、雌激素受体(ER)和矿质肾上腺皮质激素受体(MR)。通过这类受体或因子调节基因要求细胞内受体和相应的配体能够选择性地以影响基因转录的方式与受体结合。 

目前的甾类糖皮质激素受体调节剂(糖皮质激素)如泼尼松龙a.o.是非常有效的抗炎药，目前其用于风湿病学、血液病学、肺病学、皮肤病学、胃肠病学、内分泌学、神经病学和肾病学领域的100多种适应症。治疗的适应症包括类风湿性关节炎(RA)、炎性肠病(IBD)、狼疮、变态反应、哮喘、银屑病及其它很多适应症(J.D.Baxter，Advances inInternal Medicine45；317-349；2000)。这些化合物的抗炎作用被认为是通过借助涉及配体结合的GR与转录因子之间相互作用的机理抑制促炎介质如黏附分子、细胞因子、趋化因子和酶的表达来介导的。该机理被称作反式阻抑(transrepression)(M.Karin，Cell 93；487-490；1998)。 

使用目前的甾类糖皮质激素伴发有代谢性和其它副作用(例如糖尿病、高血压、骨质疏松、肌肉萎缩、a.o.)。部分上述副作用被认为是通过配体结合的GR与目标基因DNA上的糖皮质激素效应元件(GRE)之间的直接相互作用以及随后诱导的基因表达来介导的(J.D.Baxter，Advances in Internal Medicine45；317-349；2000；M.Karin，Cell93；487-490；1998)。另一部分上述副作用可能是因为与其它甾类受体例如盐皮质激素(MR)或孕酮受体(PR)的交叉反应性引起的。 

非甾类糖皮质激素不具有类似于甾类的分子结构，因此还可能预 期它们在理化性质、药代动力学(PK)参数、组织分布(例如CNS对外周)方面存在差异，更重要的是，非甾类糖皮质激素可能对其它甾类受体显示出没有/较低的交叉反应性，或者可能显示出没有/较小的代谢性或其它副作用。 

本发明提供了调节糖皮质激素受体活性的非甾类化合物。更具体地说，本发明提供了对GR结合具有高亲和力的非甾类化合物，其在体内和体外均显示出抗炎作用。根据本发明，提供了具有通式I的化合物、或其前药、或其可药用盐。 

本发明提供了调节糖皮质激素受体活性的非甾类化合物。更具体地说，本发明提供了作为糖皮质激素受体的激动剂、部分激动剂或拮抗剂的高亲和力非甾类化合物。根据本发明，提供了具有通式I的化合物 

式I 

或其可药用盐。 

在上式中，各R基团具有下面的定义： 

R₁是H或(1-4C)烷基； 

R₂是-C(O)R₁₅或-S(O)₂R₁₅； 

R₃是H、(1-4C)烷基或-OR₁₆； 

R₄是H、(1-4C)烷基或-OR₁₆； 

R₆是H或-C(H)NOR₁₆； 

R₇是H或卤素、氰基；(1-6C)烷基、(2-6C)烯基或(2-6C)炔基， 三者均任选被OH、卤素或NH₂取代；-C(H)NOR₁₆、-OR₁₆、-C(O)R₁₆、或-C(O)OR₁₆；R₈是H、氰基、卤素、硝基；(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基或-O(1-6C)烷基，均任选被氨基、羟基或卤素取代；(杂)芳基，任选被氰基、卤素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基取代；-C(H)NOR₁₆、-C(O)NHR₁₇、-C(O)R₁₈、-C(O)OR₁₉、-NHC(O)R₂₀、-NHS(O)₂R₂₁；或-C(1-4C)烷基NOR₂₁；