[发明专利]用于药物的跨黏膜给药的药物组合物

说明书

本发明涉及用于跨黏膜给药的新的药物组合物。

为了产生迅速的治疗响应，存在着对提供药物化合物的快速吸收的药物组合物的真实和增长的临床需求。特别是在要运送快速起作用的和/或强效的药物化合物的情况，例如在需要这样的快速响应的镇痛药、止呕药和镇静药的领域中。

此外，存在着对进一步和/或更好地快速起作用的，包含可以跨黏膜给药的药物化合物的制剂的需求，特别是当这样的活性成分由于在胃肠道中差的吸收而不能经口运送的时候。

为了产生迅速响应，典型地是采用静脉注射，尽管在产品制造和患者相容性方面的缺点导致了此给药途径的不受欢迎。

如果可以设计出适当的制剂，药物的经鼻给药则可以表现出相对于更典型地采用例如经口和静脉给药的其它途径的优势。

例如，采用鼻喷雾的药物的给药是便利的，并且避免了由胃病例如恶心所导致的由于经口给药而经历的困难。

此外，鼻腔中用于黏膜吸收的相对大的可用区域(约150cm²)覆盖有单上皮细胞层，在其上可以通过包括不能经口给药的大的亲水性分子的药物(例如见，McMartin等，J.Pharm.Sci.，76，535(1987)；Donovan等，Pharm.Res.，7，863(1990)和Fisher等，J.Pharm.Pharmacol.，44，550(1992))。鼻腔中的细胞也是高度血管化的，这使得能够迅速地将吸收的药物分子运输进入到体循环中，由此回避了在肝中的首过代谢。

现今，商购的鼻用制剂趋向于为液体喷雾剂的形式。已经报道了用于增强鼻药物摄取的生物粘附粉末制剂(例如见，Pereswetoff-Morath，Adv.Drug Deliv.Rev.，29，185(1998)和Illum，DDT，7，1184(2002))。据认为，这样的粉末在鼻腔中具有比液体制剂更长的滞留时间。另外，Bjrk等(在J.Drug Target2，501(1995)中)证明，粉末粒子的膨胀可以诱导上皮细胞之间的紧密接头的暂时开口，这可以导致立即的活性成分吸收的增加。

用于鼻药物运送的粉末制剂典型地为生物粘附微球的形式，该粉末制剂是通过将药物和载体材料溶解在溶剂中，随后冷冻干燥或喷雾干燥以将前者并入后者中来制备的(Garcia-Arieta等，Biol.Pharm.Bull，24，1411(2001))。然而，这样的技术在物理上是十分苛刻的，因此会存在药物内在地不稳定的问题(例如肽)，并且可以引起最终制剂中残余溶剂的存在。而且，如果将药物分子掺入微球的核以内，则这可以导致药物从所产生制剂的延长或延时的释放，因为药物的释放将取决于球的完全水合以及随后进入到上皮中的扩散。这是当期望或需要快速吸收时的缺点。

已经报道了采用药物与载体材料的共研磨技术来避免溶剂(Provasi等，Eur.J.Pharm.Biopharm.，40，223(1994))。然而，在这样的情形中，仍不可能影响药物在制剂中的位置。

在这点上，目前在活性成分至肺的运送中采用了活性成分和小乳糖载体粒子的随机(例如非相互作用的；见下页)混合物，其中它们提供了对加压计量剂量吸入器的潜在备选。

US 4,721,709公开了一种鼻用制剂，其中通过沉淀方法将药物粒子吸附在载体粒子的表面上。另一方面，EP 508 255 A1公开了这样的粒子组合物，其中肽药物均匀分散在载体粒子内以及在后者的表面上。

然而，仍然存在对用于药物化合物的跨黏膜(例如鼻内的)运送的备选药物制剂的需求，该药物制剂能够提供在相关腔中的延长的滞留时间，同时提供药物化合物的立即释放和迅速吸收。

本领域中的技术人员将“相互作用的”混合物理解为表示这样的混合物，其中粒子不以如在随机混合物中的单独单元来出现，而是更小的粒子(例如，活性成分)粘附(例如粘附或缔合)在较大的载体粒子的表面。这样的混合物的特征在于载体和药物粒子之间的相互作用力(例如范德华力、静电或库仑力和/或氢键)(例如见，Staniforth，Powder Techno1.，45，73(1985))。在最终的混合物中，为了生成均匀的混合物，该相互作用力需要足够强大以将粘附的分子保持在载体的表面。