[发明专利]具有增强的溶解性的非晶形的他克莫司固体分散体和包含该分散体的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种包含他克莫司(taclolimus)、取代的环糊精衍生物和有机酸的非晶形的他克莫司固体分散体和包含该分散体的药物组合物，该固体分散体表现了他克莫司的增强的生物利用度。

背景技术

分子式(I)为(-)-(1R，9S，13R，14S，17R，18E，21S，23S，24R，25S，27R)-17-烯丙基-1，14-二羟基-12-[(E)-2-[(1R，3R，4R)-4-羟-3-甲氧环己基]-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧杂-4-氮杂三环[22.3.1.0^4.9]二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮水合物[104987-11-3]的他克莫司(或FK-506)是由Tanaka和Kuroda等(见J.Am.Chem.Soc.，109：5031(1987)和美国专利号4,894,366)发现的小环内酯基(microlide-based)免疫抑制药物。

美国食品与药品管理局已经批准了他克莫司用于抑制移植排斥(普乐可复(Prograf)^胶囊(Fujisawa，Japan))和用于治疗特应性皮炎(普特皮(protopic)^软膏)的使用。此外，已经证实他克莫司相关化合物对于治疗以下疾病是有用的：例如变态反应性脑脊髓炎、胶原关节炎、阻塞性支气管疾病例如气喘、男性型秃发、糖尿疾病、眼疾例如后葡萄膜炎、局部贫血相关肝损伤、肾小球性肾炎、系统性红斑狼疮、多药耐药、粘膜和血管的炎症、巨细胞病毒感染、特发性血小板减少性紫癜和甲状腺功能亢进症。

他克莫司为白色晶体或结晶粉末，并且完全溶解于有机溶剂例如无水乙醇，但是不溶解于水中。因而，当将水不溶性的他克莫司经口给药时，它的生物利用度不可避免地是低的。

为了克服此问题，韩国专利公布号1987-10073公开了一种商购普乐可复胶囊的制备方法，该方法包括以下步骤：将水溶性的聚合物加入溶解在有机溶剂中的水不溶性的他克莫司中；任选地在那里悬浮添加剂例如赋形剂和崩解剂以获得均匀的悬浮液；和依照常规方法将有机溶剂从那里去除，以获得包含他克莫司和水溶性聚合物的固体分散体组合物。

本发明人出乎意料地发现的是，通过将他克莫司与取代的环糊精衍生物和有机酸一起由喷雾干燥机处理所制备的他克莫司固体分散体，表现了比任何的现有包含羟丙基甲基纤维素的他克莫司制剂更高的活性成分的溶解性和稳定性。

发明概述

因此，本发明的一个目的是提供一种比常规他克莫司制剂表现更高水溶性和生物利用度的他克莫司固体分散体，以及它的制备方法。

本发明的另一个目的是提供一种经口给药用的，包含他克莫司固体分散体的药物组合物。

根据本发明的一个方面，提供了一种包含他克莫司、分子式(II)的取代α-、β-或γ-环糊精衍生物和有机酸的非晶形的他克莫司固体分散体：

其中，

n为在6至8的范围内的整数；和

R为任选地由羟基、羧基或羧基C_1-4烷氧基取代的C_1-6烷基，，或磺基C_1-4烷氧基。

根据本发明的另一个方面提供的是，所述固体分散体进一步包含表面活性剂、水溶性聚合物或药用添加剂。

附图简述

从结合以下附图的本发明的以下说明，本发明的以上和其它的目的和特征将会变得显而易见，该附图分别表示：

图1：结晶他克莫司(1)、实施例1的固体分散体(2)和比较例2的混合物(3)的差示扫描量热计(DSC)的差示热分析图；

图2：实施例1的固体分散体(1)、结晶他克莫司(2)和比较例2的混合物(3)的粉末X-射线衍射的谱图；

图3：普乐可复胶囊(对照物)和在制备实施例1，9和11，以及比较制备实施例1和2中制备的胶囊的饱和溶解度曲线；

图4：普乐可复胶囊(对照物)和在制备实施例1和比较制备实施例1中制备的胶囊的体外释放曲线；

和图5：经口给药的普乐可复胶囊(对照物)和在制备实施例1和比较制备实施例1中制备的胶囊的体内生物利用度曲线。

发明详述

以下详细描述所述包含他克莫司的固体分散体的各个组分：

(1)取代的环糊精衍生物