[发明专利]具有增强的溶解性的非晶形的他克莫司固体分散体和包含该分散体的药物组合物

权利要求书

1.一种非晶形的他克莫司固体分散体，其包含他克莫司、分子式(II)的取代α-、β-或γ-环糊精衍生物和有机酸：

其中，

n为在6至8的范围内的整数；和

R为任选地由羟基、羧基或羧基C_1-4烷氧基取代的C_1-6烷基，或磺基C_1-4烷氧基。

2.按照权利要求1所述的非晶形的他克莫司固体分散体，其中他克莫司∶取代的环糊精衍生物∶有机酸的重量比在1∶0.01-20∶0.1-10范围内变化。

3.按照权利要求1所述的非晶形的他克莫司固体分散体，所述分散体进一步包含表面活性剂、水溶性聚合物或药用添加剂。

4.按照权利要求1所述的非晶形的他克莫司固体分散体，其中所述取代的环糊精衍生物选自由2-羟乙基-β-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精、2，6-二甲基-β-环糊精、磺丁基醚-7-β-环糊精、(2-羧基甲氧基)丙基-β-环糊精、2-羟乙基-γ-环糊精和2-羟丙基-γ-环糊精组成的组。

5.按照权利要求4所述的非晶形的他克莫司固体分散体，其中所述取代的环糊精衍生物选自由2-羟乙基-β-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精、2，6-二甲基-β-环糊精和磺丁基醚-7-β-环糊精组成的组。

6.按照权利要求1所述的非晶形的他克莫司固体分散体，其中所述有机酸选自由异抗坏血酸、柠檬酸、酒石酸、抗坏血酸、乳酸、苹果酸、琥珀酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、二甲基三胺五乙酸、丙酮酸、丙二酸、肉豆蔻酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、对氨基苯甲酸、苯磺酸、苯甲酸、乙二胺四乙酸、山梨酸、脂肪酸、葡糖酸、氨基己酸、甘草酸、异硬脂酸、十二烷基苯磺酸、富马酸、马来酸、草酸、丁酸、棕榈酸、磺酸、亚磺酸、甲酸、丙酸、单宁酸、泛酸、天冬氨酸、氨基乙酸、DL-a-氨基丙酸和它们的混合物组成的组。

7.按照权利要求6所述的非晶形的他克莫司固体分散体，其中所述有机酸为异抗坏血酸或柠檬酸。

8.按照权利要求1所述的非晶形的他克莫司固体分散体，其中所述表面活性剂选自由聚氧乙烯-失水山梨糖醇-脂肪酸酯，失水山梨糖醇脂肪酸酯，聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，天然或氢化植物油与乙二醇的反应产物，聚氧乙烯脂肪酸酯，二辛基磺化琥珀酸钠，十二烷基硫酸钠，甘油单、二和三酯、聚乙二醇单和二酯、和聚乙二醇的混合物组成的组。

9.按照权利要求3所述的非晶形的他克莫司固体分散体，其中所述水溶性聚合物选自由烷基纤维素、羟烷基纤维素、羟烷基烷基纤维素、羧烷基纤维素和它们的碱金属、羧烷基烷基纤维素、羧烷基纤维素酯、淀粉、果胶、甲壳质衍生物、多糖、聚丙烯酸和它们的盐、聚甲基丙烯酸和它们的盐、甲基丙烯酸酯共聚物、氨烷基甲基丙烯酸酯共聚物、聚乙烯醇缩乙醛、二乙基氨基醋酸酯、糖型表面活性剂、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物、聚环氧烷、和环氧乙烷与环氧丙烷的共聚物组成的组。

10.药物组合物，其包含权利要求1的非晶形的他克莫司固体分散体、表面活性剂、水溶性聚合物和药用添加剂。

11.一种制备权利要求1的非晶形的他克莫司固体分散体的方法，所述方法包括以下步骤：(1)将取代的环糊精衍生物和有机酸分散或溶解在有机溶剂中；(2)将他克莫司溶解在有机溶剂中；和(3)将以上获得的分散体和溶液混合，随后通过喷雾干燥从混合物去除溶剂。

12.按照权利要求11所述的方法，其中在步骤(2)中采用的溶剂选自由乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、二氯甲烷、氯仿和它们的混合物组成的组。

13.按照权利要求11所述的方法，其中将表面活性剂、水溶性聚合物或药用添加剂进一步加入到步骤(1)的溶液中。