[发明专利]用于制造维生素B1前体的方法

说明书

本发明涉及通过用碱金属或碱土金属氢氧化物水溶液水解N-(4-氨基- 2-甲基嘧啶-5-基-甲基)-烷酰胺制造式I的Grewe二胺(GDA；5-氨甲基-2- 甲基嘧啶-4-基-胺)的新颖方法。更精确地，本发明涉及这类N-取代烷酰 胺的水解，其中水解在有机溶剂的存在下进行，优选在介电常数7到35 的有机溶剂存在下进行，更优选在所述反应条件下实质上不溶于水的有机 溶剂存在下进行。

GDA是用于维生素B₁合成的重要前体，参阅例如G.Moine和H-P. Hohmann in Ullmann’s Encyclopedia of Industrial Chemistry，VCH，卷A 27， 1996，515-517及其中所引用的参考文献。

为了进行现有技术(EP-A 1 138 675，DE-A 35 11 373)中描述的方法，即 水解N-乙酸基GDA或N-甲酰基GDA，激烈的反应条件是必需的。DE-A 3511373中描述的方法缺点在于总收率低且产物必须通过升华进一步纯 化。

因此存在对GDA生产方法的需要，所述方法要能获得高收率且高纯 度的产物。

包括以下步骤(步骤a)的制造Grewe二胺的方法满足了所述需要： 用碱金属或碱土金属氢氧化物的水溶液在有机溶剂的存在下水解II式的化 合物，其中R为氢或直链或支链的C_1-4烷基。

关于取代基R：取代基R为氢、甲基、乙基、丙基或丁基。优选R为 氢、甲基、乙基、n-丙基或n-丁基，更优选R为氢或甲基；最优选R为 氢。

II式化合物的制造为本领域技术人员公知并可以如例如JP 58-065 279 (公布号，申请号：56-162 106)、EP-A 0 172 515、EP-A 0 001 760、US 4,226,799和DE-A 35 11 273中任意一个所述进行。

关于有机溶剂：合适的有机溶剂实例为具有7到35范围内的介电常数 (εr)的这类有机溶剂(参阅C.Reichardt，Solvents and Solvent Effects in Organic Chemistry，VCH，1988，408-410页)。优选溶剂的实例为脂肪醇 (特别是脂肪族C_1-4-醇)、醚及其混合物。更优选的溶剂实例为在所述反 应条件下实质上不溶于水的溶剂。

“在所述反应条件下实质上不溶于水”是指形成双相液体系统。双相 液体系统是例如在反应条件下与C_3-4醇、醚及其混合物形成的。

脂肪族C_1-4醇的实例为甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁 醇、2-甲基-2-丙醇和2-甲基-1-丙醇。

最优选的脂肪族C_3-4醇的实例选自1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇 和2-甲基-2-丙醇，更优选选自2-丙醇、1-丁醇和2-丁醇。这些也是本发明 方法中使用的最优选的有机溶剂。

优选的醚为GDA能够溶解在其中的醚。最优选的醚为四氢呋喃和 1，2-二甲氧基乙烷。

关于碱金属和碱土金属氢氧化物：实例为钠、钾、铯、钙和镁的氢氧 化物，优选氢氧化钠。

涉及到到碱金属和碱土金属氢氧化物溶液：优选溶液浓度在5重量％- 30重量％范围内，更优选在15重量％到28重量％范围内。

反应条件：

水解(步骤a)在20℃到110℃温度范围内，优选在30℃到90℃温度 范围内，更优选在40℃到85℃温度范围内便利地进行。

便利的反应时间在30到240分钟范围内，优选在30到120分钟范围 内。

反应在常压下或可在大气压下便利地进行。

在本发明具体的实施方案中，所述方法还包括其他步骤。这些步骤取 决于(在步骤a中)使用的有机溶剂。

如果水解(步骤a)例如在有机溶剂的存在下进行，所述溶剂在反应 条件下实质上不溶于水，则该方法可还包括额外的步骤b1)、c1)、d1)和 d2)(如下)。