[发明专利]氟代衍生物的生产方法

说明书

技术领域

本发明涉及使用硫酰氟的适合于大规模生产的工业氟化反应。具体地，本发明涉及光学活性氟代衍生物的生产方法，该氟代衍生物是药物、农药和光学材料的重要中间体，特别是4-氟脯氨酸衍生物、2’-脱氧-2’-氟尿苷衍生物、光学活性的α-氟代羧酸酯衍生物等。

背景技术

作为本发明目标的氟化反应归类为脱羟基氟化反应，其中以氟原子取代羟基。作为与本发明有关的典型反应实例，可以提到1)在特定的强碱性有机碱如DBU(1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯)的存在下，使具有羟基的底物与全氟链烷磺酰氟、如全氟丁烷磺酰氟反应的方法(专利出版物1和专利出版物2)；2)在有机碱如三乙胺以及“包含有机碱和氟化氢的盐或络合物”如三乙胺三(氟化氢)络合物的存在下，使具有羟基的底物与全氟丁烷磺酰氟反应的方法(非专利出版物1)；和3)在有机碱如三乙胺的存在下使3’，5’-羟基受保护形式的1-β-D-阿糖呋喃脲嘧啶与三氟甲烷磺酰化试剂、如三氟甲烷磺酰氟反应以将它转化成2’-三氟甲烷磺酸酯(triflate)，接着与含有“包含有机碱和氟化氢的盐或络合物”如三乙胺三(氟化氢)络合物的氟化剂反应的方法(专利出版物3)。此外，报道了4)使羟基转化成氟代硫酸酯接着用氟阴离子置换的方法(非专利出版物2)。

专利出版物1：美国专利第5760255号说明书

专利出版物2：美国专利第6248889号说明书

专利出版物3：国际公布第2004/089968号小册子(特开2004-323518号公报)

非专利出版物1：Organic Letters(美国)，2004，卷6，第9号，第1465-1468页

非专利出版物2：Tetrahedron Letters(英国)，1996，卷37，第1号，第17-20页

发明内容

本发明的目的在于提供工业氟化方法。在专利出版物1和专利出版物2的方法中，必须使用在工业应用中并不优选的长链全氟链烷磺酰氟以及高价的特定有机碱。在采用全氟链烷磺酰氟的脱羟基氟化反应中，全氟链烷磺酸以有机碱的盐形式作为副产物化学计量地产生。因此，在进行工业规模的反应中该酸的废物处理是个大问题。特别地，碳数为4或更大的长链全氟链烷磺酸衍生物被指出在环境中长期存留且具有毒性，因此其工业应用受到限制(例如，参见FARUMASHIA卷40，第2期，2004，关于全氟辛烷磺酸衍生物)。另外在非专利出版物1的方法中，存在与使用长链全氟丁烷磺酰氟的类似问题。另一方面，专利出版物3的方法是能够避免在环境中长期存留和毒性问题的优良方法，因为它使用碳数为1的三氟甲烷磺酰氟。然而，与全氟丁烷磺酰氟和全氟辛烷磺酰氟相比，三氟甲烷磺酰氟的工业产量有限。因此，它的大量获得不一定容易。非专利出版物2的方法不是直接的氟化反应(参见流程图1)，因为它需要通过咪唑硫酸酯以便将羟基衍生物转化成氟代硫酸酯。

[化学式1]

流程图1

根据非专利出版物1，其中公开了当使用包含三氟甲烷磺酸酐、三乙胺三(氟化氢)络合物和三乙胺的脱羟基氟化剂时，在反应体系中形成气态的三氟甲烷磺酰氟(沸点：-21℃)，由此无法实现底物羟基的有效三氟甲烷磺酰化，而且公开了具有高沸点(64℃)全氟丁烷磺酰氟的组合(全氟丁烷磺酰氟、三乙胺三(氟化氢)络合物和三乙胺)是优选的。该叙述清楚地表明低沸点的三氟甲烷磺酰氟并不优选作为脱羟基氟化剂的全氟链烷磺酰氟。本发明中所用的硫酰氟具有更低的沸点(-49.7℃)。因而，完全不清楚是否能够优选用作脱羟基氟化剂。

如同以上提及的那样，强烈需要在工业操作中容易的新的氟化反应，以生产由后述式[2]表示的氟代衍生物。

在本申请之前，本申请人已经提交了特愿2004-130375号公报、特愿2004-184099号公报、特愿2004-215526号公报、特愿2004-237883号公报。在这些申请中，本发明人已经阐明，在有机碱存在下或者在有机碱和“包含有机碱和氟化氢的盐或络合物”的存在下，通过使特定的羟基衍生物与三氟甲烷磺酰氟反应，能够以良好的收率生产氟代衍生物。然而，类似于专利出版物3的方法，这些申请的方法中的每一种都使用三氟甲烷磺酰氟。因此，从工业稳定供应的观点来看，一直需要开发新的氟化反应代替该方法。