[发明专利]用于制备被取代的萘基吲哚衍生物的方法和化合物

说明书

技术领域

本发明涉及制备被取代的萘基吲哚衍生物的方法，该衍生物可用作例如用于治疗深部静脉血栓形成、冠心病、肺纤维化和由溶解纤维蛋白性病症引起的其它病况的纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)的抑制剂。

背景技术

纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)是纤溶酶原-纤溶酶系统的重要调节组分。PAI-1是组织型纤溶酶原激活物(tPA)和尿激酶型纤溶酶原激活物(uPA)的主要的生理学抑制剂。如动物实验(Krishnamurti，Blood，69，798(1987)；Reilly，动脉硬化和血栓形成(Arteriosclerosis and Thrombosis)，11，1276(1991)；Carmeliet，Journal of Clinical Investigation，92，2756(1993))和临床研究(Rocha，Fibrinolysis，8，294，1994；Aznar，Haemostasis 24，243(1994))所表明的那样，已经表明PAI-1的血浆水平升高与血栓形成事件有关。还已经表明在疾病如多囊性卵巢综合征(Nordt，Journal of clinicalEndocrinology and Metabolism，85，4，1563(2000))和由雌激素缺乏诱导的骨损失(Daci，Journal of Bone and Mineral Research，15，8，1510(2000))中涉及PAI-1的水平升高。已经发现，用抗体中和PAI-1活性导致促进了内源性血栓溶解和再灌注(Biemond，Circulation，91，1175(1995)；Levi，Circulation 85，305，(1992))。因此，抑制PAI-1的物质可用于治疗例如由溶解纤维蛋白性病症引起的病况如深部静脉血栓形成、冠心病、肺栓塞和多囊性卵巢综合征。在现有技术中需要可有效制备PAI-1抑制剂的方法。

本发明的概述

本发明涉及可用作纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)的抑制剂的被取代的萘基吲哚衍生物的制备方法以及用于该类方法中的合成中间体。

在优选的实施方案中，本发明涉及的方法包括将式(3)的化合物

其中

X是一种离去基团；

R₇是氢、1至6个碳原子的烷基、7至20个碳原子的烷基芳基或任选地被1至3个R₈基团取代的6至14个碳原子的芳基；

R₈是氢、1至3个碳原子的烷基、3至5个碳原子的环烷基、4至6个碳原子的-CH₂环烷基、2至4个碳原子的烷酰基、卤素、羟基、1至3个碳原子的全氟代烷基、1至3个碳原子的烷氧基、氨基、1至3个碳原子的烷基氨基、1至3个碳原子的二烷基氨基或1至3个碳原子的全氟代烷氧基；且

n是0至6的整数；

在存在无机或有机碱的情况下与式(2)的化合物进行反应：

其中：

R₁、R₂、R₃和R₄各自独立地是氢、1至3个碳原子的烷基、3至5个碳原子的环烷基、4至6个碳原子的-CH₂环烷基、2至4个碳原子的烷酰基、卤素、羟基、任选地被1至3个R₈基团取代的6至14个碳原子的芳基、1至3个碳原子的全氟代烷基、1至3个碳原子的烷氧基、氨基、1至3个碳原子的烷基氨基、1至3个碳原子的二烷基氨基或1至3个碳原子的全氟代烷氧基；

R₅是氢、1至6个碳原子的烷基、1至6个碳原子的全氟代烷基、任选地被1至3个R₈基团取代的6至14个碳原子的芳基、2至7个碳原子的烷酰基或任选地被1至3个R₈基团取代的7至15个碳原子的芳酰基；且

R₆是氢、1至6个碳原子的烷基、8至20个碳原子的烷基芳基、任选地被1至3个R₈基团取代的苄基、2至7个碳原子的烷酰基或任选地被1至3个R₈基团取代的7至15个碳原子的芳酰基；

从而制得式(1)的化合物

或其可药用的盐。

本发明的其它实施方案涉及的制备方法包括将式(6)的化合物：