[发明专利]伐奈莫林的有机酸盐

说明书

本发明涉及新的伐奈莫林盐形式的制备，该盐以较高纯度的良好结晶 性、其比较简单的技术用途以及作为纯活性成分和在制剂中使用时改善的 储存稳定性而值得关注。

伐奈莫林，即式I化合物，从EP 0153277中是已知的，它作为制剂 产品以商品名Econor^推向市场。

普遍知道的是，该化合物在例如口服或胃肠外给药时具有抗菌性质， 从而在动物健康领域用于预防或治疗一系列细菌感染。其活性广谱包括例 如Streptococcus aronson、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、关节 炎支原体(Mycoplasma arthritidis)、牛生殖道支原体(Mycoplasma bovigenitalium)、牛乳腺炎支原体(Mycoplasma bovimastitidis)、牛鼻支原 体(Mycoplasma bovirhinis)、Mycoplasma sp.、犬支原体(Mycoplasma canis)、猫支原体(Mycoplasma felis)、发酵支原体(Mycoplasma fermentans)、鸡支原体(Mycoplasma gallinarum)、鸡败血支原体 (Mycoplasma gallisepticum)、A.granularum、人型支原体(Mycoplasma hominis)、猪鼻支原体(Mycoplasma hyorhinis)、Actinobacillus laidlawii、 火鸡支原体(Mycoplasma meleagridis)、溶神经支原体(Mycoplasma neurolyticum)、肺炎支原体(Mycoplasma pneumonia)和猪肺炎支原体 (Mycoplasma hyopneumoniae)。

WO 98/01127还描述了这些化合物对抗疾病复杂情况的显著活性，该 疾病复杂情况是在动物不得不被保持在拥挤条件下(例如为了运输目的) 并因此而被暴露于巨大压力的情况下发生的。在这些情况下起着决定性作 用的最常见的病原体是猪肺炎支原体、Brachyspira(以前称为Serpulina 或Treponema) hyodysenteriae、Brachyspira pilosicoli、Lawsonia intracellularis、鸡败血支原体、多杀巴斯德氏菌(Pasteurella multocida)、 Actinobacillus(Haemophilus) pleuromoniae和副猪嗜血菌(Haemophilus parasuis)，由此，呼吸道疾病和其它感染经常一起发生，并导致复杂的临 床现象。畜群动物和家畜都被感染，例如牛、羊和猪、鸡、狗和猫。

伐奈莫林作为游离碱在储存过程中相对不稳定，因此以伐奈莫林-环 糊精复合物的形式(EP-0,524,63)或者微球形式(WO 03/45354)被稳定化， 或以原位制备的游离碱形式(WO 01/41758)或以主要是无定形盐酸盐的形 式(EP-0,153,277、WO 98/01127、WO 01/37828)使用。迄今所述的唯一的 盐形式仍然是无定形盐酸盐，它在储存过程中作为纯物质和作为制剂产品 (Econor^)是稳定的。然而，这仅仅以非常有限的程度(如下面将显示的) 应用于与其它物质、尤其是饲料的混合物。

正如尤其从欧洲专利说明书EP0524632中已知的，当为水溶性盐酸 盐形式时，截短侧耳素族抗生素、包括本文所称的伐奈莫林可非常简单地 加入饮用水中。然而相反，经由饲料将这些抗生素对需要治疗的动物给药 却被证明是困难的，因为这些抗生素被饲料组分很快地破坏掉，从而失效。 然而，当制备饲料和药物的混合物时，可以获得一定程度的储存稳定性是 必需的，因为否则就不可能提供精确的给药剂量。因此，甚至在更早的时 期，作了各种努力来改善伐奈莫林在食物饲料中和颗粒饲料中的稳定性。

然而抗生素可以以大多数各种各样的应用形式对人类给药，例如片 剂、包衣片、乳剂、注射溶液等等，这是因为人类患者可以依靠训练并且 想要康复，而对于动物来说，却面临着相当大的实际问题。