[发明专利]药用组合物以及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及基本不含表面改性剂的药物细固体微粒或包含所述细固体微粒的组合物以及其制备方法。

背景技术

由于诸如在水中的溶解度低之类的原因，水溶性差的药物在与注射或口服液体制剂进行混合时常常有困难。因此，长期以来，已经对一些将水溶性差的药物的尺度降低到纳米级的方法进行了研究。当药物的尺度被降低到纳米级时，在粒度降低的同时，药物的表面积增加，从而使得药物的溶解速度显著增加。例如，其可改善溶解性差的药物的吸收或生物利用度，或者可以降低液体制剂中可能会造成各种不利事件的增溶剂的数量。上面这些优点是公知的。

但是，不容易制备纳米大小的细固体药物微粒。近年来，在颜料和二氧化硅的典型粉碎领域中，已经开发出了产生细固体微粒的技术。相反，因为可能发生药物的重聚集、分解、结晶和玻璃转化，从而使得难以获得细固体微粒。具体而言，在细固体微粒的制备中，温度随着粉碎能量的增加而升高，并且其常常引起例如药物的分解、熔化、在分散介质中的溶解、以及由于药物的重结晶而产生的结晶生长。此外，一旦被制备出来，已知细固体微粒通常会由于再聚集、结晶等而经历微粒生长。

细固体药物微粒的常规制备方法的主流是一种在使用水或溶剂的湿法粉碎中使用表面改性剂如表面活性剂或大分子物质的方法。例如，就在水中的溶解性差的药物的低于400nm的细固体微粒而言，用球磨机(专利文献1)或高压匀化器(专利文献2)对包含药物和表面改性剂的浆液进行处理，从而使得表面改性剂被吸附在细固体药物微粒的表面上和分散在液体中，从而得到一种混悬液。该类混悬液被公开为一种注射剂。此外，还公开了通过向混悬液中加入蔗糖并将该混合物冷冻干燥获得的组合物等(专利文献3)。

专利文献1：US专利5,145,684

专利文献2：US专利5,510,118

专利文献3：US专利5,302,401

本发明的公开

如上所述，表面改性剂已经被用作防止用常规制备方法进行制备的过程中或者就在制备后细固体微粒的再聚集的必需组分。但是，被用作表面改性剂的大分子物质或表面活性剂表现出与药物组合物中的其它添加剂的相互作用并且因此可能妨碍对该药物组合物进行处理。此外，在使用包含细固体药物微粒的注射剂时，由于其安全性，表面改性剂作为添加剂的应用常常受到限制。此外，在使用包含细固体药物微粒的口服液体制剂时，即使痕量的表面改性剂在服用量下也会对味道或感觉产生很大的不利影响。因此，需要开发一种制备可用于各种剂型中的细固体药物微粒的方法和包含该类细固体药物微粒的药物组合物，其中，所述微粒在基本不加入这些表面改性剂的情况下，其粒度也不会随着时间的流逝而发生改变。

本发明第一方面是一种制备包含药物细固体微粒的混悬液的方法。该方法包括的步骤有：(1)制备一种加工液体(process liquid)，使得该加工液体包含数量高于在用高压匀化器进行处理的温度下的药物饱和水平并且低于通过向该饱和水平中加入1g药物/100mL溶剂所计算出来的数量的药物，并且使得该加工液体基本不包含表面改性剂；和(2)用高压匀化器在15至300MPa的压力下对该加工液体进行处理，同时对该加工液体的温度进行控制，使其高于所述加工液体的凝固点，但是低于其沸点。

本发明第一方面具有的令人吃惊的特性是制备了一种混悬液，该混悬液包含药物的细固体微粒并且可以在不添加分散剂的情况下长期维持极佳的分散性。本发明人发现在用高压匀化器对所述加工液体进行处理时，控制该加工液体中存在的药物微粒的数量保持在低浓度，可以大大提高该高压匀化器的处理效率，因此完成了本发明。其与在处理加工液体时使药物浓度尽可能高的常规理念不同。根据本发明，可以在不使用表面改性剂(其通常是用高压匀化器降低粒度时的必需组分)的情况下降低药物粒度。

此外，本发明第二方面是一种制备药物的细固体微粒的方法。该方法包括的步骤有：(1)制备一种加工液体，使得该加工液体包含数量高于在用高压匀化器进行处理的温度下的药物饱和水平并且低于通过向该饱和水平中加入1g药物/100mL溶剂所计算出来的数量的药物，并且使得该加工液体基本不包含表面改性剂；用高压匀化器在15至300MPa的压力下对所述加工液体进行处理，同时控制所述加工液体的温度，使其高于所述加工液体的凝固点并低于其沸点；和(3)从该混悬液中除去溶剂。