[发明专利]西布曲明的无机酸盐

说明书

技术领域

本发明涉及用如下化学式1表示的新的西布曲明(N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲丁胺)的无机酸盐及其晶体形式。本发明也涉及包括作为有效成分的所述化合物的药物组合物、制备所述化合物的方法和所述化合物的应用。[化学式1]X＝HSO₄.Br.H₂PO₄.H₂O

背景技术

西布曲明(N-[1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基]-N，N-二甲胺)，其为5-羟色胺和去甲肾上腺素在体内重摄取的抑制剂(Neuropharmacology，28，p129-134)，对治疗抑郁症、帕金森病、肥胖症、胰岛素非依赖型糖尿病、癫痫和类似病是有用的。此外，西布曲明通过增强过饱感而减少食物摄取和通过刺激热产生而增加能量消耗的双重作用，降低体重的增加(Int.J.Obesity，19，p145；Brit.J.Pharmacol.114，p388)。

因为西布曲明的低熔点，其难以纯化，因此为了制备含有西布曲明的药物组合物，优选使用能够通过重结晶而纯化的结晶材料。韩国专利公布第1990-0000274号公开了西布曲明作为与酸形成的盐被利用，提供了含有药学上可接受阴离子的无毒的酸式盐，例如，盐酸盐、苹果酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、延胡索酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、天冬氨酸盐或谷氨酸盐(glutmate)的形式。然而，由于西布曲明盐酸盐的吸湿特性，其在药学上难以处理，因此不能期望用西布曲明盐酸盐制备药剂。在药剂的制备过程中，恒量的活性化合物应被包含在每一剂型中，但是有效成分从周围环境中吸水使其难以实现这样的一致性。韩国专利公布第94-8913号公开：当西布曲明盐酸盐以一水化物的形式被制备时，获得不吸湿的产品，其适合用于制备胶囊、片剂和其它的药物剂型。

西布曲明在抑郁症方面的治疗应用在英国专利第2098602号中被描述。西布曲明在帕金森病方面的治疗应用在国际专利公布第WO88/06444号中被公开。西布曲明在脑功能紊乱方面的治疗应用在美国专利第4,939,175号中被公开。西布曲明盐酸盐用于治疗肥胖症的应用在欧洲专利第397831号中被公开。同样，国际专利公布第WO95/20949号公开了西布曲明用于改善葡萄糖耐量异常和患有胰岛素非依赖型糖尿病的患者中的葡萄糖耐量方面的应用。

此外，巴西专利公布第0105486号公开了一种新型西布曲明盐，西布曲明硫酸盐，其中2摩尔的西布曲明和1摩尔的硫酸结合。然而，该化合物结构上不同于本发明的西布曲明硫酸氢盐(其中1摩尔的西布曲明和1摩尔的硫酸结合)。特别是，该巴西专利公布从未提到晶体形式或物性，诸如新型盐的溶解性和稳定性。

通常，具有药学上有用物性的盐的制备，必须满足下述的物理化学标准：(1)良好的溶解性，(2)良好的稳定性，(3)良好的不吸湿性和(4)可压缩成片状的性能。

然而，韩国专利公布第94-8913号说明：已经知道，西布曲明盐酸盐含有变化数量的水并因此是可吸湿的，以及通过制备一水化物形式的西布曲明盐酸盐可获得不吸湿的西布曲明。西布曲明盐酸盐的一水化物通过使其与由水组成的介质或含有水的介质接触而制得。

因此，西布曲明盐酸盐的一水化物通过一个复杂的过程制得，其包括加入预定数量的水到反应混合物中，或包括制备西布曲明盐酸盐脱水物和一边搅拌一边悬置西布曲明盐酸盐脱水物于含水溶剂中一长时间。此外，因为当前可获得的西布曲明盐酸盐的一水化物，在pH值1.0到pH值7.4之间具有相当低的溶解度，因此为了改进西布曲明的生物利用率，具有更好溶解性的替代盐需要被开发。本文所用的术语“西布曲明(sibutramine)”，除非另外指出，指外消旋的西布曲明。

根据此背景，本发明者发现西布曲明硫酸氢盐和溴酸盐在水中具有相当高的溶解度，同时也具有不吸湿性和稳定性，并且发现西布曲明磷酸盐水合物，即使当它以含水的形式存在时，与常规的西布曲明盐酸盐水合物相比，也具有大大提高的溶解度，因此产生了本发明。

发明内容