[发明专利]用于治疗CNS紊乱、疼痛、中风、上瘾和癫痫症的取代2－氨基－喹唑啉－4－氰基化合物及其制备方法和其作为媒介的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种取代喹唑啉类化合物及其制备方法，以及其作为制备活性生物分子的媒介的应用。

背景技术

喹唑啉类化合物由于其活性而成为一种非常重要的化合物，其可通过包括贝类毒素在内的物质开始制备。

贝类毒素

根据光盘版第12:1版中的《默克索引》，贝类毒素包括蚌类毒素、蛤毒素、麻痹性贝毒和膝沟藻属毒素。这种强烈的神经毒素可产生于甲藻类链状膝沟藻，或塔瑪藻，例如对这些藻类的食用会导致加利福尼亚贻贝、阿拉斯加巨大石房蛤和扇贝具有毒性，可参考：Sommer et al.，Arch.Pathol.24，537，560(1937)；Schantz et al.，Can.J.Chem.39，21 17(1961)；Ghazarossian et al.，Biochem.Biophys.Res.Commun.59，1219(1974).。这些毒贝和赤潮联系在一起，而赤潮中使海水变色的高密度的藻类是膝沟藻。分离纯化及部分特性分析可参考：Schantz et al.，J.Am.Chem.Soc.79，5230(1957)；Mold et al.，ibid.5235。贝类毒素在神经化学研究中是一种常用物质，并在最近发现其可在大量的治疗应用中作为钠通道阻断剂。

发明内容

本发明的其中一个方面涉及如通项公式I所示的取代喹唑啉类化合物：

公式I

；

其中，R¹和R²分别代表氢、C_1-4-烷基，或者适当的保护基，其中烷基是直链或支链的、饱和或非饱和的、取代或非取代的；

或者R¹和R²与氮连接在一起以形成杂环或者适当的保护基；

R³代表卤素、OH、O-C_1-4-烷基或者O-P，其中烷基是直链或支链的、饱和或非饱和的、取代或非取代的，P表示适当的保护基；

R⁴和R⁵中至少一个代表卤素、OH、O-C_1-4-烷基或者O-P，其中烷基是直链或支链的、饱和或非饱和的、取代或非取代的，P表示适当的保护基；同时另一个代表氢、OH、卤素、O-C_1-4-烷基或者O-P，其中烷基是直链或支链的、饱和或非饱和的、取代或非取代的，P表示适当的保护基；

R⁶代表氢或C(O)-NR⁷R⁸，其中R⁷和R⁸分别表示氢、O-C_1-4-烷基或者适当的保护基，其中烷基是直链或支链的、饱和或非饱和的、取代或非取代的；

或者R⁷和R⁸与氮连接在一起以形成杂环或者适当的保护基；

可选地，在以其一个立体异构体的形式存在的情形下，优选对映体或非对映体、外消旋体，或者在以其至少两个立体异构体的混合形式存在的情形下，优选以任意比例混合的对应体和/或非对应异构体，或其对应的N氧化物，或其对应的盐，或其对应的溶剂化物。

这些化合物在合成生物分子中作为中间产品是非常有用的，同时在作为钠通道抑制剂时有非常令人吃惊的效果。

本发明同时涵盖了权利要求和发明所述的化合物的任何前体药物及其使用，特别包括它们的酯类和乙醚。制备一种给定的作用化合物的前体药物的众所周知的方法的例子是本领域的技术人员所知道的，而且在例如Krogsgaard-Larsen et al.，Textbook of Drugdesign and Discovery，Taylor&FranCls(April 2002)中可以找到。